维甲酸可增强三阴乳癌的化疗效果

文献速递第14期,

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每年的10月是国际乳腺癌宣传月,10月18日是“世界乳腺癌宣传日”,

在2020年底,据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)最新发布数据显示:乳腺癌已取代肺癌,成为全球癌症发病率第一的癌症。乳腺癌共有4种亚型,分别是雌激素受体(ER)阳性、孕激素受体(PR)阳性、人类上皮生长因子受体-2(HER2)阳性和三阴性乳腺癌。在这些乳腺癌亚型中,最让医生和病人害怕便是三阴性乳腺癌(TNBC)。

近期,来自新加坡国家癌症中心(NCCS)的临床医生和科学家团队发现了一种治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的新方法。该研究于2021年10月7日发表在《科学进展》杂志上。

维甲酸可增强三阴乳癌的化疗效果

细胞状态转变控制着癌细胞的功能行为。上皮-间充质转化(EMT)赋予了癌症干细胞样的特性,增强了肿瘤细胞的致瘤性和耐药性,而间充质-上皮转化(MET)逆转了这些表型。通过高通量化学文库筛选,发现维甲酸,类维生素a是MET的有效促进剂,可抑制基底样乳腺癌的致癌性。细胞状态转变是由脂质代谢的重编程定义的。维甲酸,类维生素a结合以脂质代谢基因为靶点的同源核受体,从而将间充质细胞状态中用于β氧化的脂肪酸重定向到上皮细胞状态中的脂质储存。调节这种流动的关键代谢酶的中断会抑制MET。相反,在动物模型中,对脂肪酸氧化(FAO)的干扰会重新引导脂肪酸通量并促进更上皮细胞的表型,从而阻止EMT驱动的乳腺癌转移。粮农组织通过对EMT基因乙酰辅酶a依赖性组蛋白乙酰化的调控,影响EMT的表观遗传控制,从而决定细胞状态。

在该研究中,研究员利用GIS高度先进的基因组测序和功能基因组能力,发现贝沙罗汀(bexarotene属于一类被称为维甲酸的药物)能够将更具侵略性的 “间充质 “细胞状态转化为侵略性较弱的 “上皮 “细胞状态。这一生物学过程也被称为间充质到上皮的转变(MET)。这是首次在临床前乳腺癌工作中采用维甲酸来促进MET过程。

维甲酸可增强三阴乳癌的化疗效果

Fig. 1 高通量化学文库筛选鉴定类维生素a是MET的促进剂。

(A)使用小分子化合物库生成MET筛选报告细胞株的示意图。(B) 41种化合物在5点剂量反应下的双荧光素酶分析。化合物按生理功能分为九类。数据表示为FF/Ren平均值(n = 3)。灰色框表示DMSO导致50%细胞活力的剂量。(C) bexarotene(左)或TTNPB(右)处理NAMEC8细胞后EMT和谱系标志物的蛋白表达。(D) DMSO- versus bexarotentreated NAMEC8细胞EMT和谱系标记的免疫荧光染色。图像是在×100放大。比例尺,50 μm。(E) DMSO-相对于bexarotene-, TTNPB-或a83 -01 -处理的NAMEC8细胞的乳腺球形成试验。照片是在×50放大镜下拍摄的。比例尺,100 μm(左)。柱状图(右)显示了100 μm的球体数目。(F) BC2.2、BC22.1、BC29.1、MetBr-007 DR、BC24.1和BC33.1细胞中EMT和谱系标记物的蛋白表达:DMSO与bexarotenp的比较。(G) DMSO或bexrotin处理的NAMEC8 Ctrl shRNA和shRXRα细胞中EMT和谱系标记蛋白的表达。(H)在DMSO或bexaroten0.2 μM HX531存在或不存在的情况下,NAMEC8细胞EMT和谱系标记蛋白的表达。(I) DMSO或bexaroten0.1 μM AGN193109存在或不存在时,NAMEC8细胞EMT和谱系标记蛋白的表达。(J) DMSO-与bexarotentreated NAMEC8细胞对不同浓度5-FU的剂量-响应曲线图(上)和IC50值(下)。(K) DMSO-与bexarotentreated SUM159 PACR细胞对不同浓度5-FU的剂量-响应图(上)和IC50值(下)。图形表示数据为平均值±SEM (n = 3)。. **P < 0.01,***P < 0.001.

维甲酸可增强三阴乳癌的化疗效果

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