撰文 | nagashi
长寿长生是人类永恒的愿景。有趣的是，在哺乳动物中，雌性通常比雄性寿命更长，人类也不例外。据世界卫生组织和联合国人口组织统计，全球范围内男性平均寿命比女性要短5-10年。据最新统计数据，中国男性平均预期寿命为73.6岁，女性则为79.4岁，差距同样十分明显。
2015年，韩国仁荷大学的 Kyung-Jin Min 等人在对朝鲜公元1392年至1910年期间的皇家各成员血统纪录进行仔细分析后发现，一个世纪前，被阉割的男性确实比其他男性活得更久，其平均寿命要比正常男性长14到19年。
不仅如此，阉割延长男性寿命这一观点在中国的封建王朝历史中也得到体现。据《中国帝王皇后亲王公主世系录》记载，中国历代帝王平均寿命只有40岁，而那些服侍他们的太监，平均寿命却高达71岁。
这背后的原因究竟是什么呢？
2021年7月6日，新西兰奥塔哥大学和美国加州大学洛杉矶分校等组成的国际研究团队在eLife 期刊上发表了题为：Castration delays epigenetic aging and feminizes DNA methylation at androgen-regulated loci 的研究论文。
这项研究显示，与正常的公羊相比，被阉割的公羊可以延缓DNA衰老，延长寿命。与此同时，这些阉割公羊的DNA甲基化修饰表现出雌性的特征。
研究团队在绵羊中证实了被阉割的雄性哺乳动物寿命得到延长，并表现其在DNA上表现出相应的特征。
农民和科学家早就知道，阉割的公羊平均寿命比未阉割的公羊长得多。然而，这是第一次有人用DNA来研究它是否也衰老得更慢。
绵羊的年龄和DNA甲基化之间的联系
为了从基因层面研究雄性哺乳动物阉割前后的DNA差异，研究人员首先必须从大量的绵羊中产生一个“表观遗传时钟”，这样他们就可以测量DNA的衰老。所幸，在近期，加州大学洛杉矶分校的 Steve Horvath 教授，同时也是本研究的通讯作者之一，发明了一种基于DNA修饰的表观遗传时钟。
Steve Horvath 教授说道：“我们开发了一种方法来测量范围广泛的哺乳动物的生物年龄，到目前为止，我们已经观察了200多个物种，并发现了动物年龄惊人的共性。但绵羊研究的独特之处在于，它们的雄性激素似乎对衰老有着独特的影响。”
表观遗传时钟显示出的年龄与实际年龄高度一致
研究团队利用这种“表观遗传时钟”观察了阉割公羊和正常雄性公羊DNA上的表观遗传修饰。研究人员发现，两者的“表观遗传时钟”的指针走速是不同的，而且阉割公羊往往要走得更慢。
这意味着被阉割的公羊（农民称它们为“wether”）寿命更长，这一特征在它们的DNA中得到反映。本研究的另一位通讯作者 Timothy Hore 博士表示，这项研究为理解男性衰老得更快的机制提供了新的途径。
他解释道：“我们发现，在绵羊中，雄性和雌性的DNA老化模式非常不同。更令人惊讶的是，阉割的公羊在特定的DNA位点上具有非常雌性化的特征，尽管它们仍被判定为雄性。”
阉割公羊的DNA老化速度更慢
此外，研究人员还发现，几种雄性激素敏感的DNA上的CpG岛，它们会随着年龄的增长逐渐呈现出低甲基化趋势，但在阉割的雄性和雌性中保持稳定。类似的性别特异性甲基化差异也存在于蝙蝠皮肤和一系列雄激素受体高表达的小鼠组织中。
这些现象表明哺乳动物的DNA中存在雄性激素依赖的低甲基化，由此提供了阉割、雄性激素和DNA老化的性别差异之间的明确联系。
绵羊的DNA中存在年龄相关的、雄性激素依赖的低甲基化
为了了解哪些组织受到雄性激素水平的强烈影响，研究团队还观察了小鼠的性影响。在发现雄性激素受体的组织中，如皮肤、肾脏和大脑，雄性和雌性的DNA模式有很大差异。相比之下，没有雄性激素受体表达的组织在男性和女性中看起来是一样的。
C小鼠的性别依赖的表观遗传老化具有组织特异性，并与雄激素受体（AR）的表达有关
值得注意的是，2021年5月25日，新加坡Gero PTE公司和俄罗斯、美国等一众研究机构组成的国际研究团队在 Nature Communications 期刊上发表题为：Longitudinal analysis of blood markers reveals progressive loss of resilience and predicts human lifespan limit 的研究论文【2】。
该项研究提出了基于血液分子标记物评估生物衰老进程的新方法——动态生物体状态指标（DOSI），并以此推算出人类最大寿命约为120-150年。
那为什么 eLife 这项研究没有使用血液分子标记物作为衡量指标呢？
对此，Steve Horvath 教授解释道：“大多数研究人员使用血液来测量生物年龄，我们对绵羊也这样做了。然而，我们在绵羊的皮肤的DNA中发现了性别特异性的衰老效应，而不是血液。这似乎也适用于老鼠，我们从雄性和雌性老鼠的许多组织中获得了相关数据。”
总而言之，这项研究发现被阉割的公羊相较于正常公羊，其DNA老化速度更慢，寿命更长。这项研究除了促进人们进一步了解雄性激素在加速衰老过程中的作用外，还可以应用于现实生活，例如帮助农民确定哪些羊会活得更久。
论文链接：
1. https://elifesciences.org/articles/64932
2. https://www.nature.com/articles/s41467-021-23014-1