TNF-α协调造血干细胞和骨髓再生|“小柯”论文速递

TNF-α协调造血干细胞和骨髓再生|“小柯”论文速递

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《细胞—干细胞》:Volume 25 Issue 3

● 功能性肾脏类器官的建立

新加坡南洋理工大学Yun Xia、Jia Nee Foo和美国Salk研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte合作建立了一个高效且灵活的分化方法,将人多能干细胞分化为3D的肾脏类器官。

这些肾脏类器官具有肾单位状的分段结构,并且有丰富的De novo血管网络。2019年9月出版的《细胞—干细胞》发表了这项成果。

研究人员建立了一个多功能的方法,用于生成含有血管的三维(3D)肾脏类器官。

研究者采用动态调节WNT信号传导来控制近端与远端肾单位节段的相对比例,产生相关水平的血管内皮生长因子A(VEGFA)以定义驻留的血管网络。

通过单细胞RNA测序确定了肾单位祖细胞作为肾血管的潜在来源。这些肾脏类器官在植入后经历进一步的结构和功能成熟。

使用这个肾脏类器官平台,研究者建立了常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)的体外模型,其囊性表型可通过基因校正或药物治疗有效预防。

该研究为研究人类肾脏发育,模拟疾病发病机制以及进行患者特异性药物验证提供了新途径。

据了解,人类多能干细胞衍生的肾脏类器官重塑了肾脏发育过程和组织结构,但其含有内在的局限性,例如缺乏血管管系统和功能性,这极大地妨碍了它们的应用。

相关论文信息:

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30273-5

● 衰老过程中BM细胞的扩增机制获揭示

英国剑桥大学Simón Méndez-Ferrer团队发现了骨髓造血干细胞(HSC)生态位的重塑,在早衰或者生理衰老过程中促进骨髓(BM)细胞的扩增机制。该研究于2019年9月发表在《细胞—干细胞》上。

研究发现BM微环境促进过早衰或者生理衰老人群的骨髓细胞生成。在生理衰老期间,支持造血干细胞(HSC)的壁龛在骨附近减少但从远处扩增。

增加的BM中去神经支配的去甲肾上腺素促进β2-肾上腺素能受体(AR)-白细胞介素-6依赖的巨核细胞生成。β3-AR-Nos1活性降低与骨内膜细胞减少,和巨核细胞与窦状隙的附着有关。

然而,用β3-AR激动剂长期治疗早衰小鼠可减少早期骨髓和HSC扩增,并恢复HSC与巨核细胞的近端关联。

因此,BM龛的正常衰老或者早衰促进骨髓扩增,并且可以通过靶向微环境来改善。

研究人员表示,存在于BM中的HSC虽然在衰老期间累积但在功能上是受损的。然而,HSC-内在和外在衰老机制仍然存在争议。巨核细胞促进邻近HSC的静止。

尽管如此,在病理或者自然衰老过程中,巨核细胞与HSC是否发生相互作用变化尚不清楚。Hutchinson-Gilford早衰综合征可以概括出生理性衰老的特征,但这些特征是否由干细胞或生态位细胞改变引起,尚不清楚。

相关论文信息:

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30271-1

● 利用氧化还原能消灭p53突变的细胞

英国威康桑格研究所Philip H. Jones小组在研究中取得进展。他们发现通过操控氧化还原,能够在正常食管中去除p53突变细胞。这一研究成果2019年9月发表在国际学术期刊《细胞—干细胞》上。

研究人员推测,改变对突变细胞群的选择压力可能导致它们增多或减少。

研究人员通过测试低剂量电离辐射(LDIR)引起的氧化应激对转基因小鼠食道中的野生型和p53突变细胞的影响来检验该假设。

研究人员发现LDIR导致野生型细胞停止增殖和分化。p53突变细胞对LDIR不敏感,并且在暴露后超越野生型细胞。

值得注意的是,抗氧化剂治疗和LDIR的结合能够逆转这种作用,从而促进野生型细胞增殖和p53突变体分化,进而减少p53突变群体。

因此,p53突变细胞可以通过调控氧化还原使其从正常食管中减少,这表明外部干预可用于改变衰老组织的突变情况。

据悉,随着人类年龄的增长,正常组织(如食管上皮)成为突变克隆的拼凑物。一些突变在正选择下,得到超过野生型细胞竞争优势。

相关论文信息:

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30275-9

● TNF-α协调造血干细胞和骨髓再生

美国哥伦比亚大学欧文医学中心Emmanuelle Passegué研究组的最新研究,揭示了肿瘤坏死因子α(TNF-α)协调造血干细胞(HSC)生存和骨髓再生机制。相关论文于2019年9月发表在《细胞—干细胞》上。

研究发现TNF-α对HSC和祖细胞的作用不同,促进造血清除和再生。

研究人员表示,在诱导骨髓祖细胞凋亡的同时,TNF-α通过激活强大且特异性的p65-核因子κB(NF-κB)依赖性基因程序来促进HSC存活和骨髓分化。

该程序主要阻止坏死性死亡而不是细胞凋亡,诱导免疫调节功能,并将HSC用于骨髓细胞生产。

这些TNF-α驱动的机制对HSC对炎症应激的应答至关重要,但也在老年和恶性HSC中被劫持。

研究结果揭示了几种TNF-α介导的HSC独特的促存活机制,突出了坏死作用在HSC杀伤中的重要作用,并确立了TNF-α是HSC的主要促存活和促再生因子。

据了解,炎症通过受损细胞的清除和干细胞活化来协调组织再生。HSC在炎症应激下存活,可以杀死其他血细胞,但这种作用背后的机制仍然知之甚少。

相关论文信息:

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30223-1

● 胃峡部干细胞的特性被发现

韩国庆北科技大学Jong Kyoung Kim以及英国剑桥大学Bon-Kyoung Koo、Benjamin D. Simons团队合作,发现了成年人胃峡部干细胞的特性和动力学。相关论文2019年9月发表在《细胞—干细胞》上。

基于无偏倚的遗传标记和生物物理模型,研究显示,腺体被划分为两个独立的区域,缓慢循环的干细胞区域维持基部;活跃循环的干细胞区域,通过“间断的”中性漂移动力学过程维持坑-峡部-颈部区域。

基于Stmn1和Ki67表达的独立谱系示踪证实,快速循环的峡部干细胞(IsthSCs)维持了坑-峡部-颈部区域。

最后,单细胞RNA测序(RNA-seq)分析用于定义单个循环IsthSC群体的分子特性和谱系关系。这些结果确定了IsthSCs的特性和功能。

据介绍,胃体上皮是胃肠道最厚的部分并且快速更新换代。

目前已有几种用于峡部和基部区域的胃体干细胞的标记物,然而,峡部干细胞(IsthSCs)的特性和不同干细胞群之间的相互作用仍然存在争议。

相关论文信息:

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30306-6

● 不同的分子轨迹会聚诱导细胞原始多能性

英国剑桥大学José C.R. Silva研究团队发现了不同的分子轨迹会聚,诱导细胞原始多能性。相关论文发表在2019年9月出版的《细胞—干细胞》上。

研究通过转录和机制上不同的途径,获得原始多能性干细胞。

从植入外胚层干细胞(EpiSCs)开始,一种途径在原始多能性诱导之前进入中胚层状态,而另一种途径短暂地模拟早期内部细胞团,并相应地获得更大的发育潜力。

这些途径利用不同的信号传导网络和转录因子,但随后汇聚于相同的原始终点,在身份转变的潜在机制中显示出令人惊讶的灵活性,并表明原始多能性是能被多种因素诱导的状态。

通过精确表达Oct4作为一个统一的、主要的和充分的特征,来协调这些途径差异。

研究表明,这种“转换因子”的微调调控提供了多维获取原始多能性的途径,为理解细胞身份转换提供了一个概念框架。

研究人员表示,了解细胞身份转变是如何发生的,以及相同的起始状态和结束状态之间是否存在多条路径,是被广泛关注的问题。

相关论文信息:

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(19)30307-8

《细胞》:Volume 178 Issue 6

● H2A.Z蛋白的单氨基酸改变影响疾病

近日,美国斯坦福大学医学院Joanna Wysocka及其研究团队揭示了单一氨基酸的改变,是H2A.Z蛋白在人类综合征中发挥独特作用的原因。相关论文发表在2019年9月5日出版的《细胞》上。

研究人员发现Floating-Harbor综合征(FHS)相关的突变导致了SRCAP核定位的丧失,改变了人类体外模型和非洲爪蟾胚胎中的神经嵴基因程序,并导致了颅面缺陷。

这些缺陷由两种H2A.Z亚型中的一种介导,即H2A.Z.2,其敲低能够模拟FHS表型,而其过表达则能够挽救FHS表型。

H2A.Z.2的选择性拯救由H2A.Z亚型S38/T38之间的三个氨基酸差异之一所赋予。

研究人员进一步发现H2A.Z.1和H2A.Z.2基因组富集模式在质量上相似,但在数量上不同,H2A.Z.2掺入富含AT的增强子并且其相关基因的表达均对SRCAP截短敏感。

总而言之,这些研究结果阐明了人类综合症的潜在机制,并揭示了H2A.Z亚型在发育过程中的选择性功能。

研究人员表示,FHS的发展由SRCAP基因中的杂合截短突变引起;SRCAP是编码染色质重塑复合物的基因,其介导组蛋白变体H2A.Z的掺入。

相关论文信息:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30890-6

● 替代启动子的工作机制获揭示

新加坡基因组研究所Jonathan Göke研究组通过对大量癌症转录组分析,发现了替代启动子的普遍调控机制。该研究于2019年9月5日发表于国际学术期刊《细胞》。

研究人员利用来自18,468个癌症和正常样品的RNA-seq数据进行活性启动子的推断,证明替代启动子是特定背景下转录调节的主要调控者。

研究者发现启动子在组织,不同癌症类型和患者中失调,影响了已知的癌症基因和新的候选基因。

对于具有独立调节启动子的基因,研究证明启动子活性提供了比基因表达更准确的患者存活预测指标。

该研究表明,活跃启动子的动态变化塑造了癌症转录组,为进一步探索调节机制与癌症转录异常的相互作用开辟了新的思路。

据介绍,大多数人类蛋白质编码基因受多种不同启动子的调控,这表明启动子的选择与其转录水平同样重要。

然而,尽管全基因组转录的改变被认为是癌症的一个决定性特征,但替代启动子的功能仍然未知。

相关论文信息:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30906-7

● ChAHP复合物在染色质环化中的功能

瑞士弗瑞士里德里希·米舍尔生物医学研究所Marc Bühler、Lucas J.T. Kaaij、Fabio Mohn等研究人员发现,ChAHP复合物在SINE扩增来源的CTCF位点抵消染色质环化。2019年9月5日,国际知名学术期刊《细胞》发表了这一成果。

研究人员发现ChAHP复合物(由CHD4、ADNP、HP1组成)与CTCF竞争一组共同的结合模体。

在Adnp基因敲除细胞中,在通常由ChAHP结合的位点处形成新的绝缘区域,而近端经典边界则被削弱。

这些数据揭示了CTCF介导的DNA环化由不同的锌指蛋白复合物调节。

值得注意的是,ChAHP结合的位置主要位于较少分化的SINE B2转座元件中。

这表明ChAHP维持进化上保守的空间染色质组织是通过缓冲经过SINE扩增出现的新型CTCF结合位点来实现的。

研究人员表示,CCCTC结合因子(CTCF)和cohesin是三维染色质组织的关键参与者。

由CTCF划分的拓扑相关结构域(TAD)在物种之间非常保守,尽管全基因组CTCF结合在转座子介导的模体扩增后基本上变得不同。

因此,CTCF共有模体不能很好地预测TAD,并且其他因子必须调节CTCF结合以及随后的TAD形成。

相关论文信息:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30895-5

TNF-α协调造血干细胞和骨髓再生|“小柯”论文速递

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