新型化合物
已发表文章
近日，新加坡南洋理工大学（NTU Singapore）的科学家们创造出了一种新的化合物，可以帮助减轻人体对于外来病原体而产生的的过激反应，从而达到不损害人体和整个免疫系统的作用。
研究成果
研究原理
通常情况下当人体检测到外来的病原体（例如细菌或病毒）时，免疫系统会自动反应来抵抗这些入侵者。但在某些案例中，人体的免疫系统会反应过度，在杀死病原体的同时对身体也产生伤害，在某些情况下甚至可能致命。（例如发高烧烧出各种并发症。）
当免疫系统错误地攻击健康组织时，过度活跃的免疫系统还会导致许多自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎和1型糖尿病。在当下，这种过激反应还与新冠病毒产生了关系。在一些感染案例中，免疫系统信号蛋白升高到危险水平，导致对人体自身细胞的损害。
研究过程
由NTU研究团队创造的这种化合物被称为ASO-1，靶向酪氨酸激酶2（targets tyrosine kinase 2，TYK2），酪氨酸激酶2是来自Janus激酶（Janus kinase，JAK）酶家族的成员，在调节机体的免疫反应中起关键作用。之前爱丁堡大学曾领导的一项前沿研究并在领先的科学杂志《Nature》上发表，该研究发现发现高水平的TYK2与严重的新冠病毒过激免疫反应相关。
酪氨酸激酶，分子式为C66H109N23O23
NTU科学家团队通过使用培养在培养皿中的人类细胞的实验室实验，发现ASO-1在持续时间内有效降低了TYK2的水平，并抑制了与自身免疫性疾病相关的免疫信号通路。
研究小组成员评价
NTU物理与数学科学学院（School of Physical and Mathematical Sciences，SPMS）的Phan Anh Tuan教授领导的研究小组说，这表明ASO-1化合物具有形成治疗自身免疫性疾病基础的潜力。
Phan教授同时还是NTU结构生物学研究所（NTU Institute of Structural Biology）的主任。他说：“人类遗传学研究表明，TYK2的失活可以为目前人类已知的广泛的自身免疫性疾病提供保护，例如类风湿性关节炎，牛皮癣，狼疮和1型糖尿病等等”
Phan教授（左二）与团队
NTU高级研究员兼该研究的主要作者Lim Kah Wai博士补充说：“在英国领导的关于重症新冠肺炎患者的研究中，《Nature》将TYK2的高表达与严重的新冠病情，ASO-1相关联可能是值得进一步研究的治疗方法。我们正计划推进下一步的临床工作，以验证其治疗潜力。”
该研究结果于2月发表在《科学免疫》（ImmunoHorizons）杂志上，该杂志由美国免疫学家协会出版，研究团队已申请了专利。
科学原理
研究团队
许多降低免疫反应过度而引起炎症的药物都针对Janus激酶（JAK）四个蛋白家族：JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。最近，TYK2已成为研究人员的首选靶标。由于四个成员的结构高度相似，因此重要的是有选择地靶向TYK2以限制其不良副作用。
NTU研究团队设计的ASO-1化合物是反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）。ASO是一种RNA疗法，它们针对信使RNA（mRNA），信使RNA带有细胞可以“读取”以制造蛋白质的遗传指令。ASO-1设计为与TYK2 mRNA结合，从而防止细胞产生TYK2蛋白。
宿主防御和细胞稳态中的JAK–STAT信号概述
该研究小组在人类细胞培养物中进行了实验室实验，发现ASO-1对TYK2具有很高的效力和选择性，而对其他JAK蛋白没有影响。Lim博士指出，ASO-1的这种强大效能可与最近进入临床试验或已获批准用于临床的ASO候选药物相媲美。
FDA批准JAK抑制剂类药物Tofacitinib
NTU团队从200多种潜在有效的ASO中发现了ASO-1，这些ASO是根据他们在核酸方面的内部专业知识而设计的。该团队已经建立了一个集成平台，涵盖了RNA治疗剂的设计，合成和细胞测试。TYK2属于免疫学和癌症治疗的众多治疗靶标之一，这是该团队目前的主要研究重点。
NTU的研究人员计划与一些学术合作伙伴合作，在动物模型中测试ASO-1，并且愿意就ASO-1化合物的临床开发进行产业合作和商业化运作。
参考资料：
1. NTU Singapore scientists design compound that targets enzyme linked to autoimmune disorders and severe COVID-19. NTU Media Releases.
2. Paper ‘Potent and Selective Knockdown of Tyrosine Kinase 2 by Antisense Oligonucleotides’ published in ImmunoHorizons, February 2021, 5: 70-80.
doi.org/10.4049/immunohorizons.2000108
*本文图片来源：NTU官网，百度百科，知乎
