李恒宇教授：横戈跃马，又下一城，戈沙妥珠单抗征战三阴性&激素受体阳性乳腺癌

编者按：乳腺癌是威胁全球女性身心健康的第一位高发的恶性肿瘤。人类与乳腺癌的“战争”从未停止，随着分型而治的理念发展，针对乳腺癌从大炮轰炸的化疗到精准制导的靶向治疗，疾病治疗一步步向治愈迈进。抗体偶联药物（ADC）以全新机制与优异的战绩被誉为“魔法子弹”。靶向人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）的ADC药物戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab Govitecan）不仅很好的解决了三阴性乳腺癌（TNBC）的靶向治疗问题，还在激素受体（HR）阳性乳腺癌领域显示出治疗希望，横戈跃马，期待再下一城，为患者带来更光明的未来。

王于兴师，修我戈矛

Trop-2是一种跨膜糖蛋白，广泛存在于实体瘤细胞，但在正常组织中表达很低。Trop-2可以促进肿瘤细胞增殖，增强肿瘤细胞的迁移、侵袭及抗凋亡能力[1]。乳腺癌组织中 Trop-2表达明显升高，其中以TNBC与HR阳性比例最高[2]，TNBC最高可达95%[3]。Trop-2过表达患者复发风险与死亡风险，是乳腺癌进展的关键因素[4]。因此，Trop-2是乳腺癌新药开发理想的靶点。

针对该靶点的ADC药物戈沙妥珠单抗（SG，Sacituzumab Govitecan）应运而生，由靶向Trop-2的人源化单克隆抗体与伊立替康活性代谢物SN-38偶联而成，药物抗体比高达7.6:1，特殊设计的可裂解连接子使之在血液中稳定，在肿瘤细胞溶酶体释放杀伤肿瘤细胞后可透膜杀伤临近肿瘤细胞，并且可在肿瘤微环境中水解释放SN-38，通过双释放机制发挥“旁观者效应”。基于良好的设计与机制，SG在临床的优秀表现使之成为全球首个获批的Trop-2 ADC，亦是首个针对TNBC的ADC药物。

• 2020年4月美国食品药品管理局（FDA）加速批准SG治疗二线及以上TNBC，2021年4月完全批准。
• 2021年3月欧洲药品管理局（EMA）接受SG治疗二线及以上TNBC的销售许可申请（MAA）。
• 2021年4月韩国食品医药品安全部（MFDS）认定SG治疗转移性TNBC的孤儿药资格，12月受理了新药上市申请。
• 2021年5月中国国家药品监督管理局（NMPA）认定SG治疗转移性TNBC的孤儿药资格，受理了SG生物制品上市许可申请，并授予优先审评的资格。
• 2021年12月中国台湾食品药品监督部门受理了SG新药上市申请。
• 2022年2月新加坡卫生科学局（HSA）批准了SG治疗二线及以上TNBC。
• 此外，澳大利亚、加拿大、英国、瑞士等均批准SG治疗二线及以上TNBC。

横戈跃马，力战TNBC

TNBC约占全部乳腺癌患者的20%[5]，是当前乳腺癌经典分子分型中恶性程度最高的亚型。由于缺乏特异性靶点，治疗手段有限，往往以化疗为主，整体预后较差。靶向Trop2的SG的出现极大的改变了这一现状。

IMMU-132-01研究是一项多中心、单臂、开放标签Ⅰ/Ⅱ期篮子试验，TNBC队列纳入分析108例患者，中位接受过3线治疗后使用SG单药，客观缓解率（ORR）33.3%，临床获益率（CBR）为45.4%，中位无进展生存期（mPFS）5.5个月，中位总生存（mOS）13.0个月[6]。在该研究基础上，Ⅲ期ASCENT研究进一步证实了SG较医生选择化疗方案治疗二线及以上TNBC患者的优势，此项研究入组患者平均前序接受3线治疗，mPFS 5.6 vs 1.7个月，HR：0.41 (95%CI 0.32-0.52), P<0.0001，mOS 12.1 vs 6.7个月，HR：0.48 (95%CI 0.38-0.59), P<0.0001，各亚组获益一致[7]。对于年龄≥65岁人群[8]，（新）辅助后12个月内复发的疾病快速进展人群[9]，BRCA1/2阴性及阳性人群等，SG均可带来获益[10]，且能改善整体人群生活质量[11]。SG疗效同样在EVER-132-001中国桥接试验中得到验证，ORR达38.8%[12]，其结果将于今年ASCO公布，通过这项桥接研究SG有望于今年实现在中国上市。同时，SG也获得了国内外指南的权威推荐，作为晚期二线及以上患者的优选治疗。

横戈跃马，SG稳稳站定在二线优选的地位上，向TNBC一线治疗发起冲击。Saci-IO TNBC研究中计划纳入110例PD-L1阴性的转移性TNBC患者，按1:1随机分组后分别予以SG+帕博利珠单抗或SG单药，主要终点为PFS，次要终点为OS、ORR、CBR、安全性等，此外还会探索其生物标记物及生活质量等。根据每组55例患者的样本量，80％的统计效能，单侧 α为0.1，预设结果为mPFS 3个月的差异（SG + 帕博利珠单抗组8.5个月，SG单药组5.5个月）[13]。因既往TNBC一线免疫治疗相关研究如KEYNOTE-355、IMpassion 130等均只在PD-L1阳性患者显示出了免疫治疗优势，而对于PD-L1阴性人群却缺乏循证支持，故正在进行中的Saci-IO TNBC研究令人充满期待。此外，SG+帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗+化疗治疗晚期一线TNBC的注册研究将发起并开展，值得关注[14]。

枕戈击楫，再战HR阳性乳腺癌

HR阳性乳腺癌约占所有乳腺癌患者的70%[15]，转移性HR阳性乳腺癌患者5年生存率约为24%，后线患者生存状况堪忧[16]。对于晚期HR阳性乳腺癌患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为常见的治疗手段，MONALEESA-2研究显示一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗mOS可达63.9个月[17]，然而mPFS仅为24.8个月[18]，意味着即便使用当前的标准治疗，患者在2年左右依然面临着耐药或进展。然而传统的内分泌治疗失败后的化疗策略不尽人意，mPFS在2-4个月，ORR率约10%-30%，亟需探寻新的诊疗策略[19]。对于HR阳性乳腺癌亚型而言，患者Trop-2同样普遍高表达，是较为理想的靶点，因此SG向其发起挑战。

IMMU-132-01篮子试验的HR+/HER2-MBC队列纳入分析54例接受过至少二线治疗（至少一种内分泌治疗，一种化疗）的HR+/HER2-MBC患者，其中61%接受过CDK4/6抑制剂治疗。中位随访11.5个月显示，ORR 31.5%，CBR 44.4%，67%患者病灶减小。中位反应时间（mTTR）2.1个月，mDoR 8.7个月，mPFS 5.5个月，mOS 12.0个月。亚组分析显示，接受过和未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者ORR分别是25.0%和40.9%，mPFS分别是3.8个月和7.6个月，mOS为11.0个月和21.7个月。≥3级不良反应主要为粒细胞减少（50%）、贫血（11.1%）；其他不良反应主要为恶心呕吐、腹泻、疲劳等，无治疗相关死亡，临床用药安全可控。该研究是ADC类药物首次在HR阳性乳腺癌患者中取得突破，为此类患者后线治疗带来了希望[20]。

基于IMMU-132-01研究的优异结果，SG枕戈击楫，发起Ⅲ期TROPiCS-02研究，以进一步验证后线治疗HR+/HER2-MBC疗效。该研究计划纳入543例患者，要求至少经过一次内分泌治疗、紫杉类化疗以及CDK4/6抑制剂治疗，且至少接受过2线且不超过4线化疗后进展。所入组患者随机分为两组，分别予以SG或医生选择的化疗方案（如卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨、艾日布林）。主要研究终点为PFS、ORR，次要研究终点为OS、DOR、安全性，并会对生物标志物以及患者生存质量进一步探究[21]。TROPiCS-02研究所纳入的患者不仅线序较为靠后，而且接受过CDK4/6抑制剂、内分泌以及化疗，更符合我国HR阳性患者用药现状。TROPiCS-02研究初步披露的结果显示PFS达到主要研究终点，且符合研究预设的SG组较对照组降低30%疾病进展或死亡风险的要求。OS也获得初步获益[22]，进一步分析的结果将于今年公布，期待SG能再克HR阳性乳腺癌。

挥日阳戈，治愈不远

随着对Trop-2的认识愈发深入，SG在乳腺癌领域的应用范围也在逐步拓展。在TNBC领域，SG不仅取得了多个国家药品管理部门的适应症，也获得了国内外权威指南的推荐，更是在早期乳腺癌和晚期乳腺癌的一线、二线及以上治疗中扎实布局，并行多项临床研究。在HR阳性乳腺癌领域，SG也在内分泌或CDK4/6抑制剂治疗耐药后看到了可观的前景，进一步的联合用药探索将未来的蓝图徐徐展开。与此同时，辅助治疗阶段，SG对比医生选择用于HER2阴性乳腺癌的SASCIA (GBG 102)研究向着治愈进发[23]。期待这些研究结果公布，为乳腺癌患者带来更多更好的治疗选择。挥日阳戈，乳腺癌治愈的实现为期不远！

参考文献

[1] Lenárt S, Lenárt P, Šmarda J, Remšík J, Souček K, Beneš P. Trop2: Jack of All Trades, Master of None. Cancers (Basel). 2020;12(11):3328.

[2] Neelima Vidula, Christina Yau, Hope S. Rugo. Trop2 gene expression (Trop2e) in primary breast cancer (BC): Correlations with clinical and tumor characteristics. Journal of Clinical Oncology 35, no. 15_suppl (May 20, 2017) 1075-1075.

[3] Trerotola M, et al. Upregulation of Trop-2 quantitatively stimulates human cancer growth. Oncogene. 2013 Jan 10;32(2):222-33.

[4] Ambrogi F, Fornili M, Boracchi P, et al. Trop-2 is a determinant of breast cancer survival [published correction appears in PLoS One. 2014;9(10):e110606]. PLoS One. 2014;9(5):e96993.

[5] Bauer KR, Brown M, Cress RD, Parise CA, Caggiano V. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. Cancer. 2007;109(9):1721-1728.

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[8] Kevin Kalinsky. Outcomes in patients (pts) aged ≥65 years in the phase 3 ASCENT study of sacituzumab govitecan (SG) in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). ASCO 2021, Abstract 1011.

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[10] Bardia A, et al. Sacituzumab govitecan, a Trop-2-directed antibody-drug conjugate, for patients with epithelial cancer: final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial.Ann Oncol. 2021;32(6):746-756.

[11] S. Loibl, et al. Health-related quality of life (HRQoL) in the ASCENT study of sacituzumab govitecan (SG) in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). 2021 ESMO abstract 257P.

[12] https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2021/11/everest-medicines-and-gilead-sciences-jointly-announce-phase-2b-study-of-sacituzumab-govitecan-conducted-in-china-of-patients-with-metastatic-triple-n

[13] Ana Christina Garrido-Castro, Tanya Elizabeth Keenan, et al. Saci-IO TNBC: Randomized phase II trial of sacituzumab govitecan (SG) +/- pembrolizumab in PD-L1– metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl

[14] https://investors.gilead.com/node/39061/pdf

[15] Howlader N, Altekruse SF, Li CI et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J. Natl Cancer Inst. 106(5), 1–8 (2014

[16] Harb WA. Management of patients with hormone receptor-positive breast cancer with visceral disease: challenges and treatment options. Cancer Manag. Res. 7, 37–46 (2015).

[17] G.N. Hortobagyi1, S.M. Stemmer, et al. LBA17_PR – Overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-2 (ML-2) trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib (RIB). Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283-S1346. 10.1016/annonc/annonc741

[18] Burris HA, Chan A, Bardia A, et al. Safety and impact of dose reductions on efficacy in the randomised MONALEESA-2, -3 and -7 trials in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Br J Cancer. 2021;125(5):679-686.

[19] Rugo HS, Bardia A, Tolaney SM, et al. TROPiCS-02: A Phase III study investigating sacituzumab govitecan in the treatment of HR+/HER2- metastatic breast cancer. Future Oncol. 2020;16(12):705-715.

[20] Kalinsky K, Diamond JR, Vahdat LT, et al. Sacituzumab govitecan in previously treated hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer: final results from a phase I/II, single-arm, basket trial. Ann Oncol. 2020;31(12):1709-1718.

[21] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03901339

[22] https://www.biospace.com/article/releases/phase-3-tropics-02-study-met-the-primary-endpoint-of-progression-free-survival-in-late-line-hr-her2-metastatic-breast-cancer/

[23] Phase III postneoadjuvant study evaluating Sacituzumab Govitecan, an Antibody Drug Conjugate in primary HER2-negative breast cancer patients with high relapse risk after standard neoadjuvant treatment – SASCIA. https://www.gbg.de/en/trials/sascia.php

李恒宇

医学博士、生物学博士后、副教授、副主任医师

海军军医大学附属上海长海医院甲状腺乳腺外科主任;

长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员、秘书长；

中国医师协会临床精准医疗专委会乳腺癌分会委员；

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员；

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员；

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家;

上海抗癌协会乳腺癌专业委员会委员;

《Clinical Cancer Bulletin》《Gland surgery》编委;

主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金、上海市自然科学基金、军队后勤重大项目子课题，通讯及第一作者发表SCI论文30余篇，国家发明专利第一发明人授权3项。参与Affinity等多项多中心临床研究。