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作者：Qiaoqiao
随着人口老龄化的加剧，老年性痴呆症（AD)正在影响着越来越多人的健康，是最“昂贵”的疾病，甚至有学者认为，它比癌症更可怕。
庞大的患者群随之带来的是巨大的用药市场，巨大的市场需求吸引了众多药企布局，包括诺华、强生、百健、礼来、辉瑞、罗氏、默沙东等等。据有关统计显示，仅1998—2015年间就有123种阿尔兹海默症药物出现，不过其中经FDA批准的药物并不多。截止2017年共105药物在研，其中有25个药物涉及到29项临床I期研究，52个药物涉及到68项临床II期研究，28个药物涉及42项临床III期研究。
首先看一下目前FDA已经批准的AD药物。主要分两类：乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂类和NMDA受体拮抗剂类。
FDA批准的AD药物
1、tacrine: 治疗阿尔兹海默病的第一个药物是FDA于1993年9月10日批准tacrine，不过该药物副作用大，已于2012年5月撤出美国市场。
2、加兰他敏: 是FDA批准的又一药物，由美国Synaptec开发。属于一种可逆性AchEI，患者易耐受且不良反应少。疗效与 tacrine相当，但无肝毒性。
3、安理申:2006年，FDA批准的阿尔兹海默病药物安理申（Aricept），机制是抑制乙酰胆碱酯酶。Aricept是美国药市上第一种可治疗所有严重程度（包括轻度至晚期重度型）阿尔兹海默症的药物，也是唯一一种同时获美国FDA和英国MCA批准的上市的药物。该药已在40多个国家和地区使用，于2009年纳入我国国家医保目录。
4、卡巴拉汀:诺华公司Exelon Patch（卡巴拉汀经皮肤系统）获得FDA批准，用于治疗中重度阿尔兹海默症患者，机理也是抑制乙酰胆碱酯酶，除了能治疗阿尔兹海默症，Exelon Patch还能用于治疗由帕金森疾病引起的中重度痴呆。该药已于2016年7月由京新药业获CFDA批准，成为国内首仿药。
以上4个均为乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂类型。
5、美金刚:Forest公司的美金刚（Namenda），该药为NMDA受体拮抗剂类。于 2003 年和 2002 年在美国和欧盟获批。Namenda 是第一个通过阻止 N-甲基-D-天门冬氨酸受体从而减少过长的钙内流、抑制神经毒性和细胞凋亡的药，通过阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤而起作用。
6、Namzaric:2014年12月，FDA批准了治疗阿尔兹海默症的组合药——Namzaric，该药结合了盐酸美金刚胺缓释剂(Namenda)和盐酸多奈哌齐(安理申)，本来这两种药物已经用于治疗中度至重度阿尔茨海默病患者。Namzaric是每日服用一次的胶囊，对于吞咽困难的患者，该胶囊还可以打开并与食物混在一起吃，更重要的是该药物将发挥两种药物的优势。
7、aducanumab:2016年6月，制药巨头百健公司宣布阿尔兹海默症药物aducanumab获得了美国FDA加速审批待遇，一种人类重组单克隆抗体药物。数据显示aducanumab显着降低了患者脑部β-淀粉样蛋白的水平并呈现出一种剂量依赖的效果。Aducanumab除了受到FDA的青睐以外，还备受欧盟EMA的重视。EMA的管理人员已经将其列入到优先发展计划——PRIME中。这也是迄今为止唯一一个关于神经系统疾病方面的药物。
FDA批准AD诊断试剂
1、Amyvid (florbetapir F18)，由Lilly 子公司 Eli Lilly and Company开发，一种用于成像脑组织中β- 淀粉样斑块的放射性诊断介质，于2012年获FDA批准，用于治疗存在认知障碍的阿尔兹海默病或其他认知减退疾病的治疗。Amyvid 和淀粉样斑块的结合可通过 PET 扫描可显示。
2、Vizamyl(flutemetamol F18)：FDA批准的第二个阿尔兹海默症诊断试剂，一种F18标记的硫黄素T类似物，能被患者大脑摄取、滞留，经过PET扫描显示淀粉样蛋白斑。
3、2014年3月，Florbetaben F18是FDA批准的第3个阿尔茨海默病诊断试剂，用于PET扫描检测β-淀粉样蛋白斑，与flutemetamolF18属于同类化合物。
新药研发重灾区
阿尔茨海默病药物研发失败率高，主要集III期临床的失败。许多曾经极具潜力的药物最终都失败。各大制药公司在这个疾病领域的研发活动屡屡折戟，据估计，AD新药研发的失败率高达99%。
1、2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败。
2、罗氏：2014年，gantenerumab3期临床宣告失败。
3、TauRX：LMTX是来自新加坡生物技术公司TauRx研发的阿尔茨海默病(AD)新药，在此之前一直有阿茨海默症特效药之称(2008年，TauRx Therapeutics的临床II期试验显示，轻度和中度阿尔兹海默症患者服用LMTX之后发病速度可以下降87%)。但是在多伦多举办的阿尔茨海默氏症协会国际会议(AAIC 2016)指出，三期临床试验结果表明，与安慰剂相比，LMTX与另一种AD治疗药物(如多奈哌齐)联用时并未改善患者的认知功能。
4、默沙东：2017年2月, 默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。
5、礼来：2016年，礼来 阿斯利康（AZN）和礼来（Eli Lilly）宣布FDA已授予口服BACE抑制剂AZD3293治疗阿尔茨海默氏症（Alzheimer’s disease，AD）临床开发项目的快速通道地位（Fast Track designation）。然而2016年年底，其III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点，宣告失败。
另外，今年6月12日，礼来公司宣布，其和阿斯利康公司正在停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制剂Lanabecestat治疗阿尔茨海默病的全球3期临床试验。
6、强生：2018年5月，宣布其终止了BACE抑制剂剂atabecestat2/3期临床试验。
虽然是重灾区，不过正是由于这个原因，AD药物研发的巨大市场才更具潜力和吸引力，各大企业对于阿尔兹海默症的征服之路表现出越挫越勇的趋势。
2018年阿尔茨海默病的事实和数据
1、昨日重磅消息，由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发的治疗阿尔茨海默症新药“甘露寡糖二酸（GV-971）”顺利完成临床3期试验。此次试验完成，意味着该新药研制已经迈过了最关键的一步。
2、Biogen 的 aducanumab 正在临床III期中，在同类型药中，它首次表现出了靶向参与作用(target engagement)，临床上表现出提升病人认知和功能的作用。
3、罗氏的 Crenezumab 在临床III期进行中。
4、2018年6月，日本卫材公司（Eisai）宣布决定在美国马萨诸塞州剑桥市成立Eisai Center for Genetics Guided Dementia Discovery（G2D2）。这是一个新的专注于基于人类遗传学的免疫-失智症的探索性研究设施，旨在研发失智症领域创新药物。这似乎又为AD新药的研发带来了曙光。
结语
关于目前临床使用的AD药物，虽能起到一定的缓解作用，但最终无法控制疾病的恶化，因此迫切需要加快新药研发的进度。不过越来越多的证据表明，炎症在阿尔茨海默症及其他神经退行性疾病大脑发生变化中起着重要作用。通过进一步了解炎症及免疫反应的角色及作用时机，我们期待将能够进一步加快阿尔茨海默症新型候选药物的研发。
参考资料：
1、搜狗百科
2、【医疗前沿】走进几乎全军覆没的阿尔茨海默症新药领域
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