文丨笃行

近日，云顶新耀宣布，新加坡卫生科学局（HSA）批准了Trodelvy用于治疗既往接受过至少两种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者，本次是Trodelvy首次在亚洲获批上市。

Trodelvy自2020年4月获FDA批准上市后，已在欧盟、澳大利亚、加拿大、英国等多个国家获批用于二线治疗mTNBC成人患者。此外，2021年4月13日，Trodelvy获FDA加速批准第二项适应症——局部晚期或转移性尿路上皮癌，这类患者接受铂类化疗和免疫治疗后常出现疾病进展。

无独有偶，2月8日，百利药业注射用BL-M02D1的临床试验申请获得NMPA受理，BL-M02D1为Trop-2靶向ADC新药，为国内第八家获批临床的Trop-2 ADC药物。

目前，全球针对Trop-2药物的研发方兴未艾。除了近年来大红大紫的Trodelvy外，阿斯利康/第一三共的DS-1062亦在快马扬鞭，穷追不舍，公司强大的ADC平台早已在DS-8201中示范，而独家的、专利的payload——DXd的运用更是有望降低ADC药物的临床风险。聚焦国内，云顶新耀、科伦药业、君实生物、诗健生物、复旦张江等一批企业均深耕于Trop-2 ADC。2021年5月，NMPA已受理云顶新耀旗下戈沙妥组单抗（Trodelvy）的生物制品上市许可申请，戈沙妥组单抗有望率先突围，成为国内首个获批上市的Trop-2 ADC产品。

01 Trop-2靶点简析

Trop-2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白。Trop-2蛋白初级结构是由323个氨基酸组成的36kD的多肽，是一种单次跨膜的表面糖蛋白，Trop-2由疏水性前导肽、细胞外结构域、一个跨膜结构域和一个胞质尾部组成。

研究表明，Trop-2在人体健康组织中有不同水平的表达，表达水平最高的是乳腺、肾脏以及胰脏的上皮组织。在肿瘤中，Trop-2的表达水平会出现显著升高，与乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌等疾病的发生和发展息息相关。

Trop-2主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移；也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用，从而对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。

总的来说，TROP2的高表达在肿瘤细胞的生长过程中起到关键作用，还与侵袭性的疾病和预后不良相关。

图：Trop-2通路示意图

数据来源：Cusabio

02 Trop-2 ADC药物一览

（1）Sacituzumab Govitecan商品名为Trodelvy，由Immunomedics（已于2020年9月被吉利德以210亿美元收购）研发，是目前全球唯一一款获批上市的靶向Trop2的ADC药物，适应症包括三阴乳腺癌（TNBC）和局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）。

Trodelvy由3个组分构成：

• 靶向Trop2的人源单抗Sacituzumab；
• 马来酰亚胺连接体；
• 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38（伊立替康的活性代谢物），DAR=7.4。其中，SN-38是一款拓扑异构酶抑制剂，为伊利替康的生物活性代谢物，可有效抑制DNA合成，造成DNA单链断裂。与微管蛋白抑制剂相比，SN-38半衰期较短，不易在体内发生蓄积；此外，由于细胞内微管蛋白抑制剂的靶标数量远超DNA抑制剂的靶标数量，因此，在相同数量的弹头进入细胞的情况下，DNA抑制剂有望发挥更好的细胞杀伤作用。

图：Trodelvy结构

数据来源：Immunomedics

Trodelvy的三阴乳腺癌适应症的获批上市基于ASCENT研究，实验结果显示，在108名曾接受过二线治疗转移性的TNBC患者中，Trodelvy的客观缓解率（ORR）达33%，其中完全缓解率（CR）为2.8%，部分缓解率（PR）为30.6%，远高于化疗组TPC（艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨）的疗效。在对治疗有反应的39例患者中，中位缓解持续时间（mDOR）为7.7个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.5个月。

Trodelvy的尿路上皮癌的加速批准基于国际性2期单臂TROPHY研究的数据：在112例疗效可评估患者中，Trodelvy的ORR为27.7%，其中CR为5.4%、PR为22.3%；DOR为7.2个月（95%CI:4.7-8.6）。总的来说，与免疫检查点抑制剂相比，Trodelvy优势十分明显。

（2）DS-1062是第一三共和阿斯利康联合开发靶向Trop2的ADC药物。DS-1062由3个组分构成：

• 靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab；
• 可裂解半胱氨酸Linker；
• 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd，DAR=4。DXd是一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂，活性是伊利替康（SN-38）的10倍，可干扰DNA复制、重组和基因表达。但DS-1062仅采用了DAR为4的设计，相较于DS-8201 8倍的DAR大幅降低，原因在于Trop-2在健康细胞中亦有表达，因此therapeutic-window相对较窄，需要降低payload的比例。

图：DS-1062化学结构

数据来源：第一三共

DS-1062目前正在开发的适应症主要包括非小细胞肺癌和三阴乳腺癌。对于晚期非小细胞肺癌适应症，DS-1062的6mg/kg剂量组实现了21%的客观缓解率，疾病控制率达67%，PFS为8.2个月；对于晚期三阴乳腺癌，在21例接受DS-1062治疗的可评价患者中，通过盲法独立中心评价，初步客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）达95%。总的来说，基于阿斯利康/第一三共独家先进的ADC技术，DS-1062目前临床数据十分喜人，有望成为Trop-2 ADC中的佼佼者。

（3）SKB264是科伦博泰自主研发的TROP-2 ADC药物，含有三个主要组成部分：1）重组抗Trop2人源化单克隆抗体；2）含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子；3）拓扑异构酶抑制剂KL610023。

2021年9月26日，科伦药业在CSCO年会上公布了SKB264的Ⅰ期临床数据。截至2021年4月28日，17例患者接受了至少一次疗效评估，SKB264总缓解率达41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）达70.6%。其中，5名三阴乳腺癌患者中2例实现部分缓解（ORR=40%），5名卵巢癌患者中3例实现部分缓解（ORR=60%）。安全性方面，三级以上不良事件主要包括中性粒细胞计数减少（27.78%，5/18）、白细胞计数降低（22.22%，4/18）和贫血（16.67%，3/18）。

总的来说，SKB264在实体瘤患者中展现出良好的疗效和安全性，在TNBC和卵巢癌中的疗效数据尤为亮眼，在胃腺癌、胰腺癌中也观察到较长时间的持续缓解或疾病稳定，值得进一步探索。

图：SKB264疗效数据

数据来源：2021CSCO

（4）君实生物的JS108为注射用重组人源化抗Trop2单抗-Tub196偶联剂，用于治疗三阴乳腺癌、肺癌和胰腺癌。2019年12月，君实生物通过独占许可授权方式从多禧生物获得JS108的许可使用权，双方约定3000万元的首付款、不超过2.7亿的研发和上市里程碑费用，以及年销售收入6%-10%的收益分成。2020年7月21日，JS108获NMPA核准签发的《药物临床试验批准通知书》，用于晚期实体恶性肿瘤的临床试验。

（5）诗健生物的ESG-401为一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物，该偶联物采用创新型的高度稳定可降解的联接子，在循环中极少释放游离毒素，在肿瘤组织高度富集并快速内吞，从而有效杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。在一系列临床前研究中，ESG-401表现出优异的安全性，在高剂量的重复给药的非人灵长类GLP安全性评价中，未观察到脱靶毒性和肿瘤组织以外毒性。2021年7月21日，ESG-401获批临床。

（6）注射用FDA018抗体偶联剂为复旦张江研发的一款Trop-2 ADC药物，临床拟开发适应症为实体瘤。2021年11月，公司发布公告披露FDA018抗体偶联剂正在开展I期临床研究，已成功完成首例受试者入组。

03 小结

Trop-2是重要的肿瘤发展因子，其高表达于多种肿瘤，如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等，可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，因此以Trop2为靶点的抗肿瘤药物研究具有重要意义。

目前，靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy已成功示范，先后获批三阴乳腺癌和尿路上皮癌适应症；阿斯利康/第一三共的DS-1062亦不甘落后，创新的结构设计有望带来卓越的临床疗效，冲击Trop-2 ADC领域的BIC。

聚焦国内，已有8家Trop-2 ADC获批临床，其中云顶新耀的戈沙妥组单抗和科伦药业的SKB264临床进展居前，2021年5月NMPA已受理云顶新耀旗下戈沙妥组单抗（Trodelvy）的生物制品上市许可申请，戈沙妥组单抗有望于2022年上市。