X

NTU 学者设计新化合物,可用于治疗自体免疫性疾病

新型化合物

已发表文章

近日,新加坡南洋理工大学(NTU Singapore)的科学家们创造出了一种新的化合物,可以帮助减轻人体对于外来病原体而产生的的过激反应,从而达到不损害人体和整个免疫系统的作用。

研究成果

研究原理

通常情况下当人体检测到外来的病原体(例如细菌或病毒)时,免疫系统会自动反应来抵抗这些入侵者。但在某些案例中,人体的免疫系统会反应过度,在杀死病原体的同时对身体也产生伤害,在某些情况下甚至可能致命。(例如发高烧烧出各种并发症。)

当免疫系统错误地攻击健康组织时,过度活跃的免疫系统还会导致许多自身免疫性疾病,例如类风湿性关节炎和1型糖尿病。在当下,这种过激反应还与新冠病毒产生了关系。在一些感染案例中,免疫系统信号蛋白升高到危险水平,导致对人体自身细胞的损害。

研究过程

由NTU研究团队创造的这种化合物被称为ASO-1,靶向酪氨酸激酶2(targets tyrosine kinase 2,TYK2),酪氨酸激酶2是来自Janus激酶(Janus kinase,JAK)酶家族的成员,在调节机体的免疫反应中起关键作用。之前爱丁堡大学曾领导的一项前沿研究并在领先的科学杂志《Nature》上发表,该研究发现发现高水平的TYK2与严重的新冠病毒过激免疫反应相关。

酪氨酸激酶,分子式为C66H109N23O23

NTU科学家团队通过使用培养在培养皿中的人类细胞的实验室实验,发现ASO-1在持续时间内有效降低了TYK2的水平,并抑制了与自身免疫性疾病相关的免疫信号通路。

研究小组成员评价

NTU物理与数学科学学院(School of Physical and Mathematical Sciences,SPMS)的Phan Anh Tuan教授领导的研究小组说,这表明ASO-1化合物具有形成治疗自身免疫性疾病基础的潜力。

Phan教授同时还是NTU结构生物学研究所(NTU Institute of Structural Biology)的主任。他说:“人类遗传学研究表明,TYK2的失活可以为目前人类已知的广泛的自身免疫性疾病提供保护,例如类风湿性关节炎,牛皮癣,狼疮和1型糖尿病等等”

Phan教授(左二)与团队

NTU高级研究员兼该研究的主要作者Lim Kah Wai博士补充说:“在英国领导的关于重症新冠肺炎患者的研究中,《Nature》将TYK2的高表达与严重的新冠病情,ASO-1相关联可能是值得进一步研究的治疗方法。我们正计划推进下一步的临床工作,以验证其治疗潜力。”

该研究结果于2月发表在《科学免疫》(ImmunoHorizons)杂志上,该杂志由美国免疫学家协会出版,研究团队已申请了专利。

科学原理

研究团队

许多降低免疫反应过度而引起炎症的药物都针对Janus激酶(JAK)四个蛋白家族:JAK1,JAK2,JAK3和TYK2。最近,TYK2已成为研究人员的首选靶标。由于四个成员的结构高度相似,因此重要的是有选择地靶向TYK2以限制其不良副作用。

NTU研究团队设计的ASO-1化合物是反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide,ASO)。ASO是一种RNA疗法,它们针对信使RNA(mRNA),信使RNA带有细胞可以“读取”以制造蛋白质的遗传指令。ASO-1设计为与TYK2 mRNA结合,从而防止细胞产生TYK2蛋白。

宿主防御和细胞稳态中的JAK–STAT信号概述

该研究小组在人类细胞培养物中进行了实验室实验,发现ASO-1对TYK2具有很高的效力和选择性,而对其他JAK蛋白没有影响。Lim博士指出,ASO-1的这种强大效能可与最近进入临床试验或已获批准用于临床的ASO候选药物相媲美。

FDA批准JAK抑制剂类药物Tofacitinib

NTU团队从200多种潜在有效的ASO中发现了ASO-1,这些ASO是根据他们在核酸方面的内部专业知识而设计的。该团队已经建立了一个集成平台,涵盖了RNA治疗剂的设计,合成和细胞测试。TYK2属于免疫学和癌症治疗的众多治疗靶标之一,这是该团队目前的主要研究重点。

NTU的研究人员计划与一些学术合作伙伴合作,在动物模型中测试ASO-1,并且愿意就ASO-1化合物的临床开发进行产业合作和商业化运作。

参考资料:

1. NTU Singapore scientists design compound that targets enzyme linked to autoimmune disorders and severe COVID-19. NTU Media Releases.

2. Paper ‘Potent and Selective Knockdown of Tyrosine Kinase 2 by Antisense Oligonucleotides’ published in ImmunoHorizons, February 2021, 5: 70-80.

doi.org/10.4049/immunohorizons.2000108

*本文图片来源:NTU官网,百度百科,知乎