BioDaily 试验版
关注生物医学和生命健康最新前沿技术。今天是BioDaily试验版，主要内容包括急性心肌梗死的治疗、人的记忆导航、2019-nCoV 、NIR-II荧光成像和光热治疗、荧光探针、胃癌起源、年轻帕金森治疗等领域，请读者参考阅读。
注：科学研究是一个逐步认识世界的过程，如未经说明，以下内容仅为实验室研究结果，不代表真理。
1. Science Advances：抗体药物靶向受损心脏的新方法
急性心肌梗死(AMI)诱导一种无菌炎症反应，促进进一步的心脏损伤和促进不利的心脏重塑。白细胞介素-1受体(IL-1β，IL-1β)在急性心肌梗死引起的无菌炎症反应中起核心作用。因此，阻断IL-1β是治疗急性心肌梗死的一种有前途的策略。然而，传统的IL-1β阻滞剂缺乏靶向性。这增加了严重副作用的风险。为了解决这个问题，北卡罗莱纳州立大学的程柯教授等研究人员，制备了携带抗IL-1β抗体的血小板微粒(PM)来中和急性心肌梗死后的IL-1β，并防止不良的心脏重构。结果表明，以梗死为靶点的PM可以与损伤的心脏结合，增加损伤心脏中抗IL-1β抗体的数量。抗IL-1β血小板PM(IL-1-PM)通过中和IL-1β，降低IL-1β介导的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)活性，保护心肌细胞免于凋亡。该研究结果表明，IL-1-PM是一种很有前途的心脏解毒剂，可以在急性心肌梗死时清除细胞毒性IL-1β，并诱导治疗性心脏修复。
Zhenhua Li, Shiqi Hu, Ke Huang, et al. Targeted anti–IL-1β platelet microparticles for cardiac detoxing and repair. Science Advances, 2020.
DOI: 10.1126/sciadv.aay0589
https://advances.sciencemag.org/content/6/6/eaay0589
2. Cell Reports：人脑对记忆和导航是如何实现的？
脾后皮质（RSC）对于记忆和导航至关重要，但这些功能所依据的神经代码仍然未知。近日，密歇根大学的Omar J.Ahmed等研究人员，研究表明鼠标颗粒RSC的第2/3层（L2 / 3）中最突出的细胞类型是过度兴奋的小锥体细胞。这些细胞具有较低的流变碱（LR），高输入电阻，缺乏尖峰频率适应性，并且尖峰宽度介于相邻的快速尖峰（FS）抑制神经元和规则尖峰（RS）兴奋性神经元之间。 LR细胞是兴奋性的，但很少突触到邻近的神经元上。相反，L2 / 3是前馈而不是反馈的抑制为主的网络，在FS细胞之间以及从FS到LR神经元之间具有紧密的连接。 LR而非RS细胞的生物物理模型精确且连续地编码来自传入的关节后头部方向细胞的持续输入。因此，LR神经元的独特内在特性可以支持在RSC中多个时间尺度上编码信息所需的精度和持久性。
Ellen K.W.Brennan, Shyam Kumar Sudhakar, Izabela Jedrasiak-Cape, et al. Hyperexcitable Neurons Enable Precise and Persistent Information Encoding in the Superficial Retrosplenial Cortex. Cell Reports, 2020.
DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.093
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124719317589
3. medRxiv：2019-nCoV 受体ACE2的双重作用及潜在治疗策略
2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)肺炎引起严重的呼吸道疾病。血管紧张素转换酶2(ACE2)是SARS-CoV的受体，也被认为是2019-nCoV的受体。矛盾的是，ACE2在肺中的表达通过减弱肾素-血管紧张素系统来保护小鼠免受SARS-CoV刺突蛋白诱导的肺损伤。在肠道中，ACE2还通过维持氨基酸稳态、抗菌肽表达和肠道微生物生态来抑制肠道炎症。通过对对照组和结肠炎或炎症性肠病(IBD)患者的单细胞RNA测序数据的分析，广州医科大学张玉霞、张彦与中山大学罗海彬等研究人员，发现ACE2在结肠细胞中的表达与病毒感染、天然免疫和细胞免疫调节基因呈正相关，而与病毒转录、蛋白翻译、体液免疫、吞噬功能和补体激活呈负相关。综上所述，研究人员认为ACE2可能在介导2019-nCoV感染的易感性和免疫性方面起双重作用。
Jun Wang, Shanmeizi Zhao, Ming Liu, et al. ACE2 expression by colonic epithelial cells is associated with viral infection, immunity and energy metabolism. medRxiv, 2020.
DOI: 10.1101/2020.02.05.20020545
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.05.20020545v1
4. ACS Nano：半导体聚合物纳米粒子作为诊疗系统用于NIR-II荧光成像和光热治疗
将第二近红外窗口(NIR-II，1000-1700 nm)的荧光成像与安全激光强度下的光热治疗(PTT)相结合的诊疗系统在临床前研究和临床实践中具有巨大的潜力，但开发具有足够的有效NIR-II亮度和优异的光热性能的此类系统仍具有挑战性。在此，浙江大学钱骏、浙江工业大学胡青莲、中国科学院上海药物研究所陈浩、南京工业大学刘杰等人报道了一种基于半导体聚合物纳米粒子(L1057 NPs)的诊疗系统，用于在980 nm激光照射下进行NIR-II荧光成像和PTT，分别具有低(25 mW/cm2)和高(720 mW/cm2)的激光通量。综合考虑消光系数、量子产率和近红外Ⅱ区发射比例等多个参数，L1057 NPs比大多数报道的有机近红外II荧光团具有更高的有效近红外II亮度。高亮度，再加上良好的稳定性和良好的生物相容性，可以实时显示全身和脑血管，并以高清晰度检测缺血性中风和肿瘤。L1057 NPs具有优异的光热性能和在980 nm处的高的最大允许曝光极限，可在安全的激光通量下用于肿瘤的PTT。本研究表明，L1057 NPs在安全的激光通量下是一种优良的NIR-II成像和PTT诊疗系统，在生物医学领域具有广阔的应用前景。
Yanqing Yang, Xiaoxiao Fan, Ling Li, et al. Semiconducting Polymer Nanoparticles as Theranostic System for Near-Infrared-II Fluorescence Imaging and Photothermal Therapy under Safe Laser Fluence, ACS Nano, 2020.
https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00043
5. Anal. Chem：钌基复合物荧光探针用于对自聚合的淀粉样蛋白进行实时监测
自聚合的淀粉样蛋白 (Aβ)组成的不溶性纤维是老年痴呆症的主要标志物。对纤维生长进行实时监测对于阐明聚集的机制和发现治疗靶点来说至关重要。目前已有的方法包括核磁共振、电子显微镜(EM),原子力显微镜(AFM)和全内反射荧光显微镜(TIRFM)等，然而这些方法都无法在不受任何干扰和生理条件下对聚集进行实时监测。暨南大学王璐副教授、广东工业大学于会娟副教授和余林教授合作构建了一个钌基复合物荧光探针Ru-fipc,它可以与所有的Aβ形式进行结合,包括单体，低聚物和原纤维等，而且不会扰乱其发生聚集。实验将该探针与激光共聚焦显微镜进行结合使用，可以在单个纤维水平上清晰、准确地对整个聚集过程进行成像。并且Ru-fipc也可用于监测非常早期的成核和低聚化过程，而这也被认为是Aβ产生神经毒性的关键步骤。这也是首次有研究成功地开发了可以对Aβ聚合进行实时监测的荧光探针，从而为研究神经退行性疾病的发病机制和发现治疗靶点提供了一个有重要价值的新型工具。
Hui-juan Yu, Lu Wang, Lin Yu. et al. Real-Time Monitoring of Self-Aggregation of β‑Amyloid by a Fluorescent Probe Based on Ruthenium Complex. Analytical Chemistry. 2020
DOI: 10.1021/acs.analchem.9b03566
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.analchem.9b03566
6. Nature：SPEN 调控了X染色体失活（XCI）的转录和表观遗传机制
Xist是长非编码RNA在表观遗传调控中发挥功能的经典范例，尽管其在很大程度上仍无法解释X染色体失活的机制。最近发现了几种与Xist RNA结合的蛋白质，包括转录阻抑因子SPEN，其丢失与多个位点的XCI缺陷有关。近日，德国欧洲分子生物学实验室Edith Heard等研究人员，发现在小鼠中转录抑制因子SPEN是体内XCI的关键协调器，并阐明了其作用机理。研究人员发现SPEN对于着床前小鼠胚胎和胚胎干细胞中X染色体基因沉默起始至关重要的作用。SPEN对于维持神经祖细胞中XCI也是必不可少的，尽管它显著降低了逃避XCI基因的表达。SPEN在Xist的上调后立即被募集到X染色体，并靶向活性基因的增强子和启动子区。基因沉默后，SPEN会迅速从染色质上脱离，这表明SPEN在染色质上的结合是需要主动转录的。研究人员认为SPOC结构域是SPEN基因沉默的主要效应物，并证明SPOC与Xist RNA的结合足以介导基因沉默。研究人员鉴定了SPOC的蛋白质伴侣，包括NCoR/SMRT、m6A RNA甲基化机制、NuRD复合物、RNA聚合酶II和参与转录起始和延伸调控的因子。研究人员猜想SPEN充当XCI起始的分子整合剂，在活性增强子和启动子区域，将Xist RNA与转录调控以及核小体重塑和组蛋白去乙酰化酶连接起来。
Franois Dossin, Ins Pinheiro, Jan J. ylicz, et al. SPEN integrates transcriptional and epigenetic control of X-inactivation. Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-020-1974-9
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1974-9
7. Nature：AQP5丰富了对远端胃中的干细胞和胃癌起源的认知
LGR5标记了小鼠幽门胃腺体基部的成年上皮干细胞，但是由于缺乏可用于其分离和验证的表面标记物，因此其等效的人类干细胞群体仍然未知。在肠道癌的小鼠模型中，WNT途径过度激活后，LGR5 +肠道干细胞是癌症细胞的主要来源。然而，WNT信号通路失调后幽门LGR5 +干细胞对胃癌进展的作用是未知的。近日，新加坡科技研究局Nick Barker等研究人员，通过沿小鼠胃肠道LGR5 +干细胞群体的比较分析鉴定，并在功能上验证膜蛋白AQP5可作为小鼠和人类成年幽门干细胞的标志物。研究人员利用新生的Aqp5-creERT2小鼠模型发现，AQP5 +隔室内的干细胞是WNT驱动的体内侵入性胃癌细胞的来源。此外，肿瘤驻留的AQP5 +细胞可以在体外选择性启动类器官生长，这表明该种细胞包含潜在的癌症干细胞。在人类中，AQP5主要在肠道和弥漫性亚型的胃癌中（以及在这些亚型的转移中）表达，并且与健康组织相比，常表现出细胞定位的改变。这些新近鉴定出的标记物和小鼠模型将为破译胃癌早期形成以及人胃干细胞的分离和表征提供宝贵资源，这也为临床上利用这些细胞进行再生医学提供了可能。
Si Hui Tan, Yada Swathi, Shawna Tan, et al. AQP5 enriches for stem cells and cancer origins in the distal stomach. Nature, 2020.
DOI: 10.1038/s41586-020-1973-x
https://www.nature.com/articles/s41586-020-1973-x
8. Nature Methods：用于空间分辨转录组研究的空间表达模式统计分析方法
在空间分辨的转录组研究中鉴定出表现为空间表达模式的基因是表征复杂组织空间转录组图谱的关键一步。近日，美国密歇根大学Xiang Zhou等研究人员，提出了一种叫做SPARK的统计方法，其可从各种空间分辨转录组技术产生的数据中识别基因的空间表达模式。SPARK通过广义线性空间模型直接对空间计数数据进行建模。它依靠最新开发的统计公式进行假设检验，可有效控制I型错误并具有较高的统计能力。SPARK利用基于惩罚拟似然的高效计算算法，还可以扩展到具有在成千上万个样本上测得的大量基因数据集。利用SPARK分析四个已发布的空间分辨转录组数据集，研究人员发现它的功能可能比现有方法强大十倍，并揭示了现有方法无法揭示的生物学发现。
Shiquan Sun, Jiaqiang Zhu, Xiang Zhou. Statistical analysis of spatial expression patterns for spatially resolved transcriptomic studies. Nature Methods, 2020.
DOI: 10.1038/s41592-019-0701-7
https://www.nature.com/articles/s41592-019-0701-7
9. Nature Medicine：年轻帕金森氏病的分子特征和新型的治疗候选物
发病于年龄不到50岁的YOPD约占所有帕金森氏病病例的10％，尽管有些病例与已知的基因突变有关，但大多数病例与已知的基因突变无关。近日，美国西达-赛奈再生医学研究所C. N. Svendsen等研究人员，从对照个体和没有已知突变的年轻发病的帕金森氏病（YOPD）患者中产生了诱导性多能干细胞。分化为含有多巴胺神经元的培养物后，来自YOPD患者的多能干细胞显示出可溶性α-突触核蛋白和磷酸化蛋白激酶Cα的积累增加，以及溶酶体膜蛋白（如LAMP1）的丰度降低。溶酶体功能的测试激活因子表明，特定的佛波酯（例如PEP005）可降低α-突触核蛋白和磷酸化蛋白激酶Cα的水平，同时增加LAMP1的丰度。有趣的是，α-突触核蛋白的减少是通过蛋白酶体降解而发生的。将PEP005递送至小鼠纹状体也降低了体内α-突触核蛋白的产生。诱导型多能干细胞来源的多巴胺能培养物在没有已知帕金森氏病相关突变的YOPD患者中表现出相应特征，这表明该疾病可能还有其他遗传因素。这个特征可通过特定的佛波醇酯正常化，从而使其成为有希望的治疗候选物。
A. H. Laperle, S. Sances, N. Yucer, V. J. Dardov, et al. iPSC modeling of young-onset Parkinson’s disease reveals a molecular signature of disease and novel therapeutic candidates. Nature Medicine, 2020.
DOI: 10.1038/s41591-019-0739-1
https://www.nature.com/articles/s41591-019-0739-1
10. AFM：纳米约束下的亚稳态磷酸锆具有优异的吸附能力，可用于水处理
通过将纳米材料固定化制备具有限域结构的复合材料是克服其易团聚失活、难操作、潜在环境风险等规模化水处理应用瓶颈最为有效的策略之一，研究限域条件下纳米材料的生长规律及对污染物去除转化的影响对于推动创新实用型纳米水处理技术具有重要意义，但目前这一方向的研究还未得到充分关注。在此，南京大学潘丙才教授研究了限域磷酸锆（ZrP）对重金属的吸附特性。ZrP是一类常见的层状磷酸盐，可通过离子交换作用吸附重金属离子。研究发现，常温常压下开放体系中可形成稳定的a-ZrP，但类似条件下在均孔聚合物（7.9 nm）限域空间内生长形成的ZrP出现了亚稳态的α-相。亚稳态结构的形成使得复合材料（ZrP@MPS）中P-O键长变短、键能增加，吸附重金属行为发生明显改变。以典型重金属离子Pb为例，ZrP@MPS的吸附分配系数(Kd)可达α-ZrP的10-90倍，污染物净化活性显著提高。尤为重要的是，与α-ZrP非特异性的静电作用不同，ZrP@MPS主要通过特异性较强的内圈配位作用实现对重金属的吸附去除（图1），对Pb、Cd、Ni的吸附去除受共存Ca2+干扰较小，同等条件下α-ZrP与D001的吸附能力几乎消失殆尽。研究还测试了限域条件下生长形成的磷酸钛（TiP）与磷酸锡（SnP），发现其对重金属的吸附机理均从离子交换转变为内圈配位，吸附选择性得到显著提高，表明“纳米限域”有望成为一种改善纳米材料尤其是磷酸盐材料吸附选择性的新策略。这一研究有助于深入理解复合纳米材料的高效除污机制，并可为高性能水处理复合纳米材料的研制提供理论指导与技术参考。
Xiaolin Zhang, Jialin Shen, Siyuan Pan, Jieshu Qian, Bingcai Pan. Metastable Zirconium Phosphate under Nanoconfinement with Superior Adsorption Capability for Water Treatment. Adv. Funct. Mater. 2020, 1909014.
DOI: 10.1002/adfm.201909014.
https://doi.org/10.1002/adfm.201909014
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