“康乐卫士”九价HPV疫苗于2021年9月完成Ⅲ期临床试验受试者入组，预计于2026年底提交上市注册申报。
作者：戚师
近日，云南省省长在考察滇中新区北京康乐卫士生物技术股份有限公司“重组疫苗临床及产业化基地项目”时表示，“康乐卫士”要坚定信心发展壮大，帮助滇中新区介绍更多的疫苗企业和上下游产业链相关企业落户疫苗产业园，带动上下游企业实现集群发展。
HPV疫苗接种渐入人心
宫颈癌是严重影响女性健康的重大疾病。中国宫颈癌发病率逐年上升,发病呈现年轻化趋势、晚期生存率低，2020年发病例数约11万例、约占整个亚洲的三分之一。
HPV即人乳头瘤病毒，是导致宫颈癌的主要因素，也会引起肛门癌、生殖器疣等疾病。HPV疫苗也被称为宫颈癌疫苗，可以预防HPV感染，从而有效降低宫颈癌及癌前病变的发生率。宫颈癌致病机理相对明确,可通过疫苗接种、科学筛查、精准治疗和健康管理等手段,实现早预防、早发现、早治疗,从而得到有效防治。
接种HPV疫苗是宫颈癌防治的基础性和关键性的工作。世界卫生组织在2020年发布的《加速消除宫颈癌全球战略》指出，到2030年，要实现90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗接种、70%的35-45岁女性接受高准确度的宫颈癌筛查、90%确诊宫颈疾病的女性得到合适治疗。
目前，国家药监局批准上市的HPV疫苗只有5款，即3款进口和2款国产。其中，进口疫苗分别是葛兰素史克的二价疫苗“希瑞适”（2016年7月批准上市）、默沙东的四价疫苗“佳达修”（2017年5月批准上市）和九价疫苗“佳达修9”（2018年4月批准上市），国产疫苗分别是“万泰生物”的二价疫苗“馨可宁”（2019年12月批准上市）以及“沃森生物”的二价疫苗“沃泽惠”（2022年3月批准上市）。
中国积极响应并全力支持世界卫生组织倡导，但HPV疫苗接种是否纳入国家免疫规划尚在统筹研究阶段。国家卫健委表示，根据国情建议HPV疫苗首要接种的目标人群是13-15岁的女孩，我国将推动试点先行，鼓励有条件的地区探索更灵活的疫苗接种筹资方式和接种政策，逐步推广HPV疫苗适龄人群免费接种。
2021年以来，全国已有多个省份逐步推进适龄女性免费接种计划。该计划一般为政府统一采购，基于知情同意、自愿接种、免费等原则进行接种，现阶段政府采购用于免费接种的主要为国产二价HPV疫苗。
自第一款HPV疫苗在中国境内获批上市以来，中国HPV疫苗批签发量呈明显上升态势，2017-2021年分别为146万支、713万支、1087万支、1544万支、3249万支。尤其是国产疫苗获批上市后，进口HPV疫苗占比有所下滑。2021年，进口HPV疫苗“希瑞适”“佳达修”和“佳达修9”的批签发量分别约为283万支、934万支、1032万支，而国产HPV疫苗“馨可宁”约为1000万支。
中国人口基数庞大，HPV疫苗累计渗透率仍处于较低水平。数据显示，中国9-45岁适龄女性超过3亿人，截至2021年末中国HPV疫苗累计渗透率约7%。
HPV疫苗市场喜忧参半
近几年，拥有商业化HPV疫苗产品的企业业绩表现较为亮眼。“智飞生物”成为默沙东2款HPV疫苗的独家代理商后，其2017-2021年营业收入从13亿元增长至307亿元；“万泰生物”的“馨可宁”获批后，其2019-2021年营业收入从12亿元增长至58亿元。
HPV疫苗市场未来面临诸多分化，九价HPV疫苗的市场前景可能更为广阔。HPV疫苗中的“价”代表疫苗可预防的病毒种类，数字越大意味着可预防的疾病种类越多。目前已上市的HPV疫苗有二价、四价和九价，接种年龄为9-45岁。其中，二价可预防70%的宫颈癌；九价除了能够预防90%的宫颈癌以外，还能预防HPV引起的外阴癌、阴道癌、肛门癌、生殖器疣等疾病，市场优势更为显著。
与二价疫苗相比，九价HPV疫苗深受适龄女性青睐，但远水终究难解近渴。全球已上市的HPV疫苗主要为二价，已上市的九价HPV疫苗仅默沙东“佳达修9”一款。默沙东“佳达修9”接种年龄为16-26岁、接种剂次为3次，自2018年4月获批在中国上市后供应量十分有限、一针难求，加之年龄限制较为苛刻（第一针接种最迟需在26岁前完成），部分适龄女性不得不赴港、澳或韩国、新加坡等地区/国家寻求接种。
好在目前已有多个国产九价HPV疫苗处于临床试验阶段。资料显示，在研国产九价HPV疫苗企业共有5家，其中4家的在研产品已进入Ⅲ期临床阶段，分别是“万泰生物”“瑞科生物”“康乐卫士”和上海博唯生物科技有限公司，而“沃森生物”尚处Ⅲ期临床前准备阶段。据此推算，预计相关企业在2026年陆续提交上市注册申报，或将在2027年集中上市。
长期来看，随着在研国产HPV疫苗的逐步上市，HPV疫苗仍有较大增长空间。国产二价HPV疫苗除满足中国市场外，也在打通海外市场。九价HPV疫苗正在拓展适龄人群，有望进一步提升27-45岁女性的渗透率，而适用于男性的HPV疫苗（男性适应症）也在研发之中。
但是，HPV疫苗市场也存在一定风险。
HPV疫苗已掀起国产替代浪潮，但竞争也会更加激烈。公开资料显示，国产二价HPV疫苗设计产能（含在研）合计9000万支/年、国产九价HPV疫苗（进入Ⅲ期临床）设计产能合计约1.3亿支/年，相关企业将面临因产品集中上市所导致的销售单价下降、利润空间压缩等风险。国产九价HPV疫苗一旦上市，将对二价HPV疫苗市场造成较大打击。
对于尚无商业化HPV疫苗产品的企业来说，由于产品研发周期较长，未来产品是否能如期上市、抢占市场存在较大不确定性，甚至在产品未获批上市前能否挺过“烧钱”阶段也存在不确定性。以“康乐卫士”为例，年报显示，其2017-2021年募集资金累计超17亿元，研发支出累计约4亿元。另外，“沃森生物”曾试图转让HPV疫苗资产也一度引发业内激烈讨论。
一个生物医药品种从临床前研究到最终上市，一般需要5-15年时间。以“万泰生物”为例，其已上市的二价HPV疫苗于2010年开始Ⅰ期临床、2019年12月获批上市，历时超10年；其仍未上市的九价HPV疫苗2020年9月开始Ⅲ期临床，按方案设计估算后续试验周期仍需约5.5-6.5年，试验完成后最快也要2026年才能提交上市注册申报。
HPV疫苗市场，未来也可能会因接种方案调整导致需求萎缩。世界卫生组织2022年4月召开免疫战略专家组会议提出单剂次HPV疫苗接种与2剂次或3剂次的效果相当，该消息导致相关企业股价大跌。在目前监管政策下，如进行接种剂次变更需要一系列临床试验、数据支持及注册变更手续等，虽然短期内对相关企业的经营业绩没有重大影响，但未来仍可能对HPV疫苗市场造成了一定冲击。
康乐卫士落地滇中新区
滇中新区提出，到2025年，其生物医药产业产值目标是200亿元，要打造“国际化医药健康产业新高地”。为了实现这个目标，滇中新区引进了多个项目，如“天坛生物”云南血液制品产业基地、云南欧铂斯医疗科技有限公司医疗器械项目以及“康乐卫士”重组疫苗临床及产业化基地项目等。
“康乐卫士”主要从事重组蛋白疫苗的研究，已建成多个关键技术平台，包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台，并且拥有大肠杆菌、酵母细胞和CHO细胞三个表达体系。
公开资料显示，“康乐卫士”研发团队由全球首个解析HPV病毒结构的病毒学家陈小江教授（哈佛大学博士、美国南加州大学终身教授、南加州大学分子结构生物学和纳米生物物理学中心主任）领衔，以刘永江、张海江等优秀专家为骨干。陈小江是“康乐卫士”创始人之一，他与大学好友刘永江等人于2008年创立“康乐卫士”。
截至2022年3月末，“康乐卫士”拥有10个重组人用疫苗在研项目，但目前尚无疫苗产品上市销售。其中，三价、九价HPV疫苗进入Ⅲ期临床，九价HPV疫苗（男性适应症）进入Ⅰ期临床，十五价HPV疫苗研究申请获批，二价新冠疫苗、多价诺如病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、带状疱疹疫苗、多价手足口病疫苗和脊髓灰质炎疫苗等项目仅为临床前研究。
“康乐卫士”九价HPV疫苗于2021年9月完成Ⅲ期临床试验受试者入组，计划于2025年完成第6次病例监测随访后进行Ⅲ期临床试验期中分析，预计于2026年底提交上市注册申报。
2020年，“康乐卫士”与云南滇中新区管理委员会等签署《重组疫苗临床及产业化基地项目投资协议》及相关补充协议，拟通过“股权投资、厂房代建”的模式在滇中新区建设重组疫苗临床及产业化基地。该项目总投资约11亿元，拟建设HPV疫苗（三价、九价）生产车间、重组多价诺如病毒疫苗生产车间等。
在“股权投资”方面，“康乐卫士”于2020年通过定向增发募集6.5亿元，用于昆明康乐股权投资、HPV疫苗（九价、三价）临床费用、HPV三价疫苗生产车间建设及设备购置费用等。
其中，滇中新区旗下的云南省滇中产业发展集团认购资金1亿元，昆明市国资委、康旅集团等出资的昆明远望健康产业股权投资基金合伙企业（有限合伙）认购资金5000万元，昆明市国资委、高新区管委会等出资的丰德医学科技有限公司认购资金2000万元。该次定增完成后，三者持股比例分别为4.66%、2.33%、0.93%，远望基金还获得1名董事提名权。
此次定增还对“股份回购”做了约定。若“康乐卫士”未如期取得临床试验中期报告、2024-2025年累计扣非净利润低于8000万元等，上述三方有权要求“康乐卫士”以本金+按年化收益率8%（单利）计算的投资收益总额回购所持股份。
在“厂房代建”方面，“康乐卫士”与滇中产业发展集团全资子公司滇中恒昇签署了协议。滇中恒昇作为代建方出资不超过2.3亿元用于建设该项目，与“康乐卫士”共同成立SPV公司——云南滇中立康实业开发有限公司（滇中恒昇持股99%、“康乐卫士”持股1%），同时约定“康乐卫士”最迟不晚于2026年末完成代建方股权的回购。
“康乐卫士”还借助“金砖国家合作框架”打通了海外市场。昆明是“金砖国家技术转移中心”所在地，“康乐卫士”与俄罗斯制药集团（R-Pharm,JSC，俄罗斯最大的医药公司之一）于2021年5月在昆明签订合作协议，俄药集团可使用“康乐卫士”的九价HPV疫苗生产技术和活性药物成分在俄罗斯境内进行九价HPV疫苗的临床开发、生产和商业化。其中，俄药集团需在2022年10月1日前开始成年女性九价HPV疫苗的Ⅲ期临床试验。
“康乐卫士”2022年初公告称其拟在北交所上市，目前其上市审核状态为“已问询”。其拟通过本次上市，募集资金35亿元用于研发及补充流动资金。值得注意的是，除11亿元用于HPV疫苗研发，还有2.3亿元将作为昆明生产基地的回购资金。