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Calquence显著降低初治慢性淋巴细胞白血病患者疾病进展及死亡风险
  • ELEVATE TN III期临床试验的完整结果显示，在接受Calquence与obinutuzumab联合疗法的患者中，有93%的患者在24个月时未出现疾病进展或死亡。而在接受苯丁酸氮芥与obinutuzumab联合疗法的患者中，有47%的患者在24个月时未出现疾病进展或死亡。
  • 试验结果还显示，在采用Calquence单药治疗的患者中，有87%的患者在24个月时未出现疾病进展或死亡。

美国奥兰多2019年12月10日 /美通社/ — 阿斯利康于12月7日公布了ELEVATE TN III期临床试验的中期分析结果。试验结果显示，与苯丁酸氮芥与obinutuzumab（标准化学免疫疗法）联合疗法相比，Calquence（acalabrutinib）与obinutuzumab联用或作为单一疗法，均能显著改善初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的无进展生存期（PFS）[1]。

在2019年美国血液学会年会上，由独立审查委员会（IRC）评估的结果已对外公布，结果显示，在28.3个月的中位随访期内，与苯丁酸氮芥与obinutuzumab联合疗法相比，Calquence与obinutuzumab联用或作为单一疗法，分别可以将患者疾病进展或死亡风险降低90%与80%[1]。

在一项探索性分析中，针对大多数具有预先定义的高风险疾病特征的患者亚组，Calquence联合疗法或单药疗法均能持续改善患者的无进展生存期，这些疾病特征包括未突变的免疫球蛋白重链可变基因（IGHV）、del（11q）以及复杂的染色体组型。总体而言，在ELEVATE TN试验中所观察到的Calquence的安全性与耐受性特征与其已知特征保持一致[1]。

阿斯利康肿瘤研发部执行副总裁José Baselga表示：“在获得美国、澳大利亚与加拿大的监管批准后，这些完整结果的公布进一步证明了Calquence是慢性淋巴细胞白血病患者的全新治疗选择，具备显著的疗效与良好的耐受性。这些结果还提供了事后分析数据，首次发现在随机试验中将obinutuzumab与Calquence之类的BTK抑制剂联用，与BTK抑制剂单药疗法相比的潜在无进展生存期获益。”

作为ELEVATE TN试验的主要作者，癌症研究所研究主任Willamette Valley和美国肿瘤网络血液学研究医学主任Jeff Sharman博士表示：“在ELEVATE TN试验中，我们将Calquence与一种常用的化学免疫治疗方案进行了比较。详细结果显示，Calquence使得初治慢性淋巴细胞白血病患者的无进展生存期获得了具有临床意义的改善，同时保持了已知的药物耐受性与安全性。这些结果令人鼓舞。因为，对于这个患者群体来说，他们面临着多种合并症，同时药物耐受性是治疗的关键因素。”

以下是由IRC评估的ELEVATE TN试验关键疗效结果概述，患者中位随访时间为28.3个月[1]：

CI，置信区间；NR，未达到； NE，不可估计；HR，风险比；ORR，总缓解率；OS，总生存期

在苯丁酸氮芥与obinutuzumab联合疗法组中，有14.1%的患者由于不良事件（AEs）导致治疗中止。而在Calquence单药组以及与obinutuzumab联合疗法组中，相应比例分别为8.9%和11.2%[1]。

在包含Calquence的两个治疗组中，有79%的患者在两年多的随访期中仍接受Calquence单药疗法。在Calquence联合疗法组（n=178）中，任何级别最常见的不良事件（≥30%）包括头痛（39.9%）、腹泻（38.8%）与中性粒细胞减少（31.5%）。在Calquence单药治疗组（n=179）中，任何级别最常见的不良事件（≥30%）包括头痛（36.9%）和腹泻（34.6%）。在苯丁酸氮芥与obinutuzumab组（n=169）中，任何级别最常见的不良事件（≥30%）包括中性粒细胞减少（45.0%）、输注相关反应（39.6%）和恶心（31.4%）[1]。

SPM，第二原发恶性肿瘤；NMSC，非黑色素瘤皮肤癌

这些发现以及此前针对复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者的ASCEND III期临床试验的报道数据为Calquence近期获得的多项批准提供了支撑。Calquence已获得美国食品药品监督管理局（FDA）与澳大利亚药品管理局的批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病成人患者或者小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。同时，Calquence也已获得加拿大卫生局的批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病[2]。

关于Calquence

Calquence目前已在美国与澳大利亚获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者或者小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。同时，Calquence在加拿大获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

在美国、加拿大、澳大利亚、巴西、卡塔尔、阿联酋、墨西哥、阿根廷、新加坡、智利与印度，Calquence已获批治疗此前至少接受过一种疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。在美国，Calquence通过加速审批渠道获批用于治疗MCL。针对经治MCL患者的未来获批情况将取决于验证性试验中对临床益处的验证与确认。

Calquence是一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过共价结合BTK，抑制其活性[2][3][4][5]。在B细胞中，BTK的信号可以激活B细胞增殖、运输、趋化和粘附所必须的通路[2]。

作为一个全面的临床研发项目的一部分，阿斯利康和Acerta制药目前正赞助23个临床试验对Calquence进行评估。Calquence被研究用于多种B细胞血液肿瘤，包括CLL、MCL、弥漫性大B细胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症、滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤及其它血液学恶性肿瘤。针对CLL的几项III期临床试验正在进行中，其中，ASCEND，ELEVATE TN和ELEVATE-RR（ACE-CL-006）用于评估比较acalabrutinib与依鲁替尼治疗先前治疗的高风险CLL患者的表现，以及ACE-CL-311用于评估acalabrutinib联合维奈托克和/或obinutuzumab用于既往未治疗的、无17p缺失或TP53突变的CLL患者的表现。

关于ELEVATE TN

ELEVATE TN（ACE-CL-007）是一项随机，多中心，开放标签的III期临床试验，在既往未接受治疗的CLL患者中开展，旨在评估Calquence单用或与obinutuzumab联用相对于苯丁酸氮芥与obinutuzumab联用的安全性和疗效。研究中，535例患者被随机分为三组（1:1:1）：第一组接受苯丁酸氮芥+obinutuzumab联合治疗，第二组接受Calquence（100mg每日2次，直至疾病进展）+obinutuzumab联合治疗，第三组接受Calquence单药疗法（100mg每日2次，直至疾病进展）[1][6]。

主要终点为Calquence和obinutuzumab联合治疗组与苯丁酸氮芥和obinutuzumab联合治疗组之间患者无进展生存期的对比。关键的次要终点为独立审查委员会（IRC）评估的Calquence单药治疗组与苯丁酸氮芥和obinutuzumab联合治疗组之间患者无进展生存期的对比。其他次要终点包括客观缓解率、至下次治疗的时间与总生存期[1][6]。

关于慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是成人中最常见的白血病类型，每年估计全球新发病例为105,000例，美国每年新发病例为20,720例，治疗效果不断提升的同时，预计患病率也在增加[7][8][9][10]。在CLL中，骨髓中过多的血液干细胞分化成异常的淋巴细胞，而这些异常细胞难以对抗感染[7]。随着异常细胞数量的增加，健康红细胞、白细胞和血小板的空间减少[7]，这可能导致贫血、感染和出血[7]。通过BTK介导的B细胞受体信号传导是发生CLL的必需通路之一。

参考文献

[1] Sharman JP, et al. ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Abstract 31 at: American Society of Hematology 2019 Annual Meeting and Exposition. Available online. Accessed November 2019.

[2] CALQUENCE® (acalabrutinib) [prescribing information]. Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.

[3] Wu J, Zhang M & Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).

[4] Khan Y & O’Brien S. Acalabrutinib and its use in treatment of chronic lymphocytic leukemia. Future Oncol. 2018;15(6).

[5] Byrd JC, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2016; 374:323-332.

[6] ClinicalTrials.gov. Elevate CLL TN: Study of Obinutuzumab + Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) + Obinutuzumab, and Acalabrutinib in Subjects With Previously Untreated CLL. NCT02475681. Available online. Accessed November 2019.

[7] National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)–Patient Version. Available online. Accessed November 2019.

[8] Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016. JAMA Oncol. 2018;4(11):1553-1568.

[9] American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia. Available online. Accessed November 2019.

[10] Jain N, et al. Prevalence and Economic Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Era of Oral Targeted Therapies. Blood. 2015;126:871.