天津师范大学王超教授Angew：镍催化的配体调控的区域发散性迁移氢烷基化反应
非活化脂肪烃C(sp3)-H键的选择性官能团化是有机合成化学中最具有挑战性的课题之一。在众多方法中，借助链行走的烯烃迁移氢官能团化反应是一种新兴的合成方法，该方法可以在远离初始烯烃位置的惰性C(sp3)-H上引入新的官能团。目前已报道的烯烃迁移官能团化反应中，反应主要发生在烯烃末端或吸电子基团（如芳基、硼酸酯、羰基、烯基等）的α位置（图1A），对于其他位点选择性的迁移官能团化反应还有待进一步研究。同时，从相同烯烃原料出发，通过不同位点的官能团化可以得到不同的区域异构体。因此，开发出一种区域选择性可控的迁移氢官能团化反应来制备结构多样化的分子是非常重要的。
天津师范大学王超（点击查看介绍）课题组一直致力于导向基团策略下烯烃的官能团化反应研究，此前他们针对烯基胺类底物的官能团修饰取得了一些进展（Cell Rep. Phys. Sci., 2021, 2, 100574; Nat. Commun., 2021, 12, 6280; Org. Lett., 2021, 23, 8516等）。近日，该课题组对非活化烯烃的迁移氢烷基化反应进行了研究，设想以弱配位的单齿导向基团和配体的调控会有助于形成具有不同尺寸的稳定金属环中间体，并终止进一步的链行走，从而实现不同区域选择性的迁移烯烃氢官能化反应（图1B）。基于上述设想，他们报道了配体控制、导向基团协助下NiH催化的高区域选择性迁移氢烷基化反应（图1C）。多种简单且用途广泛的酰胺可用作导向基团，提供在化学和制药工业中广泛存在的α-和β-支链烷基胺。
图1. 远程氢官能团化反应研究
反应条件的优化
通过条件优化(图2)发现，使用菲罗啉类L4作为配体，以80%的产率得到了α-选择性氢烷基化产物2a（Entry 5）。当使用L11配体时，实现了β选择性氢烷基化的高选择性（Entry 12）。有趣的是，使用Ni(NO3)2·6H2O作为催化剂和1 equiv KI作为添加剂，提高了2a (87%)的产率（Entry 14）。此外，使用NiCl2·DME代替NiBr2·DME获得了更好的选择性，β-选择性氢烷基化产物3a的产率提高到86%，区域选择性为91:9（Entry 15）。
图2. 反应条件的筛选
底物范围的考察
作者首先使用菲罗啉类L4作为配体，对α位选择性氢烷基化反应进行了底物范围的考察（图3），发现芳香（2b-2g）或烷基酰胺（2h-2m）都是合适的导向基团，多种官能团取代的顺式或反式内烯烃都能以高的产率和选择性得到相应的产物（2n-2t），位阻较大的1,1-二取代烯烃也是合适的底物（2u）。当酰胺的α位有取代基时，只能得到β位选择性产物，作者认为，由于取代基位阻效应的影响，会使链行走终止，从而得到β位选择性产物。反应对不同碳链长度的烯烃底物并不敏感，无论是碳链较短的烯丙基胺（2w）、戊烯胺（2x）或是碳链更长的辛烯胺（2y），都能以高产率和选择性得到相应的产物。此外，环戊烯胺（2z）也是合适的底物。作者通过对烷基卤化物底物范围考察发现，反应兼容多种官能团，如芳基（2ab）、三氟甲基（2ae）、硼酸酯（2af）、卤原子（2ag）、酯基（2ah-2ai）、氰基（2aj）、烯基（2ak）、酰基（2al）等，此外，该反应还可以进行二级C(sp3)-C(sp3)之间的偶联（2am-2ao）。
图3. α选择性底物范围的考察
作者随后使用双恶唑啉类配体L11对β位选择性氢烷基化反应进行了底物范围的考察（图4），同样的，作者发现导向基团无论是发现芳香（3b-3f）或烷基酰胺（3g-3j）都能得到相应的β选择性产物，多种官能团取代的顺式或反式内烯烃都是合适的反应底物（3k-3o），此外，当酰胺的α位有取代基时，可以得到高的非对映选择性的α,β-二取代脂肪胺产物（3q-3r）。作者发现，当底物的β或γ位有取代基时，只能得到直链型产物（3p和3s），作者认为，在反应过程中，可能是由于取代基会阻碍链行走，导致七元或八元镍环不能被烷基卤化物所捕获，从而发生氢化或使链行走发生在位阻较小的末端生成直链产物。其他较易离去的基团（如Boc或Cbz）作为导向基团时，得到α位选择性产物，作者认为，导向基团的吸电子能力越强，越容易生成五元镍环，从而得到α位选择性产物（3t-3u）。作者通过对烷基卤化物底物范围考察发现，反应兼容多种官能团，如芳基（3x）、三氟甲基（3z）、卤原子（3aa和3ag）、酯基（3ac）、氰基（3ad和3ah）、酰基（3ae）等。
图4. β选择性底物范围的考察
竞争反应探究
一系列竞争实验（图5）表明：1）端位烯烃反应活性大于内烯烃；2）碳链长度的增加会降低活性，反应链行走过程并非迅速发生，该过程极有可能为反应决速步骤；3）该反应体系中羰基键合镍环的形成是比π共轭作用更强。
图5. 竞争反应
反应机理探究
底物8在标准条件下反应，未检测到α选择性氢烷基化产物，可以得出结论：该类底物由于缺乏β-氢原子，导致快速β-H消除/重新插入导致五元镍环的链式行走被阻断，因此不能得到相应的产物。此外，控制实验表明，三级胺也是合适的底物，控制实验的结果与作者提出的由羰基进行配位导向的模型是相符的。氘代实验的结果表明反应过程中会直接进行形成有利的α-或β-烷基镍中间体。
图6. 反应机理的探究
小结
王超课题组报道了镍催化的配体调控的区域发散性迁移氢烷基化反应，通过导向基团的协助，配体调控，实现了烯基胺类化合物的α-和β-C(sp3)-H键的烷基化反应。这种策略不仅提供了有力的合成方法来快速构建复杂的结构分子，同时也为解锁新的位点选择性的迁移官能团化提供了新的思路。
这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者为赵蕾（硕士），通讯作者为天津师范大学王超教授。
Ligand-Controlled NiH-Catalyzed Regiodivergent Chain-Walking Hydroalkylation of Alkenes
Lei Zhao, Yuqin Zhu, Mengyuan Liu, Leipeng Xie, Jimin Liang, Haoran Shi, Xiao Meng, Zhengyang Chen, Jian Han, Chao Wang*
Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202204716
王超教授简介
王超，天津师范大学教授，天津市特聘教授（青年）。2010年本科毕业于苏州大学，随后继续在苏州大学攻读博士学位，师从姚英明教授和赵应声教授。2015年9月至2018年12月，在新加坡国立大学葛少中教授课题组进行博士后研究工作。2018年12月以“海河英才教授”引入天津师范大学化学学院工作。近年来，以通讯作者或第一作者在Nature Commun., Cell Rep. Phys. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci.等期刊发表多篇论文。
课题组网站：
https://www.x-mol.com/groups/chaowang