什么是化学？古时候，炼丹术士想通过炼丹得到长生不老药，炼金术士试图靠“哲人石”将普通金属点化成银。为此，他们发明了许多实验器具及一系列分离物质的方法，这为化学发展成为一门科学作出了巨大的贡献。
随着社会的发展进步，化学作为一门基础自然科学，渗透到人类生活的方方面面，促进人类文明的发展。不过，在南京工业大学化学与分子工程学院（先进化学制造研究院）吴晓进教授眼里，化学最大的魅力，在于它对医药领域的贡献。
▲吴晓进
打破惰性烯烃官能化局限，带来创新化学药物新希望
人们常说“对症下药”，然而在现实生活中，常常是疾病祸乱人世，而药物却姗姗来迟。比如，因“天花”“肺痨”等疾病暴发引起的大规模死亡，给人类社会带来了巨大的灾难，但直到多年后，相关治疗药物才被研发出来。药物的迟滞让人们饱受煎熬。悲痛之下，人们意识到，只有提前做好疾病预警，在疾病暴发之前就找到对抗疾病的办法，才能减少疾病对人类的伤害。
于是，发掘药物成为人类对抗疾病的重点。
从李时珍尝百草开始，自然界的天然产物成为药物来源；18世纪后，化学工业得到发展，人们开始分离、提取、纯化天然动植物的有效成分作为药物，吗啡等就是这一时期的重要发现；20世纪前20年，合成药物出现，最典型的如阿司匹林，随着现代药理学的逐渐完善，大量新药涌现，抗生素等逐渐涌向市面；再后来，在时代的进步下，酶、激素、神经递质被发现，计算机、信息技术等现代技术被应用，由此，药物开发的速度越来越快。
然而即使科技再发达，也总有人类越不过的高峰。在诸如自闭症等很多棘手病的症状中，科学家厘清了疾病的类型，找到了药物的靶点，但却从化合物库中找不到对应的药物分子。这就相当于马拉松跑到最后100米，却发现前方道路尚未铺设完成。从现实角度来说，人类仍然对这类疾病束手无策。为了减少这种遗憾，科学家们积极研发新药，储备药物分子，以备不时之需。
为了可以为创新药物分子的储备贡献一份力量，吴晓进及其课题组成员主要集中于过渡金属催化的新型有机反应的设计、机理研究和反应应用，通过设计新的合成思路，为创新化学药研发提供物质基础，丰富潜在药物分子库，为创新化药的面世增添一份希望。
皇天不负有心人。2018年，在经过数年的积累后，吴晓进课题组实现了惰性烯烃的分子间还原偶联（Heck）反应，这一突破性成果打破了还原Heck反应的局限性，为特殊结构单元分子的构建带来了春天。
还原Heck反应是指在钯催化下卤代芳烃与烯烃偶联，生成还原加成产物的反应。过去几十年，还原Heck反应已逐渐发展成为一种应用广泛的有机合成方法，并成为催化化学和有机化学的研究热点。
不过，虽然科研人员已成功实现了各类烯烃的分子内还原Heck反应，但是分子间的还原Heck反应目前仅发生于环状烯烃或活化的脂肪族不饱和烯烃，惰性烯烃的分子间还原Heck反应仍极具挑战。换句话说，还原Heck反应的潜能还远没有被发掘，它很可能就是某种特殊结构药物分子的高效合成方法。
为了让惰性烯烃的区域选择性官能化反应更能广泛应用于各种药物分子的合成，2016年，吴晓进课题组首次向惰性烯烃的分子间还原Heck反应发起挑战。两年后，通过各种考察、筛选，很快他们就通过还原Heck反应实现了惰性烯烃与有机卤化物之间的偶联，为新药合成提供了更为高效便捷的合成方法。
此后，为了进一步拓展还原Heck反应的普适性，课题组还进一步利用芳基卤化物通过阳离子路径实现不活泼烯烃的区域选择性官能化，进而合成超过100种远程芳基羧酸衍生物。实验的顺利进行，证明了该方法不仅底物适用范围广，对于杂环卤化物、乙烯型卤化物、大位阻惰性烯烃均有很好的适用性，而且催化剂用量低，产率高，具有很好的化学选择性和区域选择性等。
目前这一方法已成功用于合成多类已上市药物如苯丁酸钠及消炎药芬布芬，因为贡献突出，相关研究成果发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc.）（2018, 140, 9332-9336）并被选为当期的封面文章，同时被《有机人名反应·试剂与规则》收录。
坚守有机化学初心，挺进制药领域
虽然在药物合成领域颇受关注，但吴晓进却是一个地地道道的化学从业者。
本科时期，他在苏州大学读化学专业，大三那年，老师带领他们接触化学实验。实验室里，他见识到了种种化学物质神奇的变化，仅仅通过一个普普通通的玻璃瓶，就合成一个个复杂的分子，这让他感受到了化学的神奇，从此，有机化学成为他心中的一束光，指引着他探索神秘的科学之路。
但吴晓进真正决定进入有机化学领域，还是经过了一段严谨的考察期。
研究生时期，在纪顺俊教授的教导下，吴晓进开始对有机化学进行由浅入深的学习。课题组里，他严谨细致、踏实能干，3年里发表了不少文章，这让他清楚地认识到：兴趣之外，自己确实能做好有机化学方向的研究，更坚定了走下去的决心。硕士毕业后，他走出国门，来到新加坡南洋理工大学，明确以有机化学为方向，攻读博士学位，开展工作，深入探索。
在有机化学中，碳元素作为构建有机物的基础元素，是一切有机化合物的基础。而在有机化学诸多的研究方向中，吴晓进最喜欢的方向就是碳化合物化学。
作为有机化学中一个极重要的分支，它看似离生活很远，但它的应用却与人们的生活息息相关，化工、制药、生物、日化等都有它的身影。结束在国外的工作后，吴晓进于2016年回国，在南京工业大学继续进行科学研究。他结合国家政策，挺进制药领域，开始原料药的化学合成方法探索。
原料药是药物制剂中的有效成分，由化学合成、植物提取或者生物技术所制备，在疾病的诊断、治疗、症状缓解、处理或疾病的预防中有药理活性，它直接作用或能影响机体的功能或结构，但病人无法直接服用，只有经过添加辅料（稳定剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂等）进一步加工成为制剂才能供临床使用。
近年来，随着到期的专利药品品种数量不断增多，仿制药的品种与数量迅速上升，原料药市场迎来了巨大的市场机遇。吴晓进认为，在我国原料药行业生产规模不断增加的态势下，深入这个领域将大有可为。
但是，原料药合成方法的研究也并不简单。作为一名化学分子领域的科研工作者，吴晓进前期最重要的工作，就是研究C-C键的断裂和形成。他解释说，C-C键作为大多数有机分子的“核心骨架”，是合成各种化学品和天然产物的必要步骤，所以C-C键的反应对于现代有机合成至关重要。然而，由于C-C键本身不容易断开，因此，在进行基本骨架修饰时，C-C键的“重组”技术成为药物合成不可忽视的门槛。
此外，官能团的多选择性也给药物合成带来又一难题。
吴晓进解释说：“官能团在往骨架上添加时，没有区域选择性，具体来说，官能团可以加在C-C键的左边，也可以加在右边，不容易调控，而无论是创新化药还是原料药，本质上都是一个化学分子，而构建一个新的不同性质、不同结构的化学分子，就需要先对C-C键进行切割，然后加入官能团再进行合成。”
因此，在C-C键和官能团两大难题的“混合双打”下，钯催化下的新型自由基反应和惰性双键的官能化反应，成为吴晓进的重点研究方向。
虽然惰性双键的官能化反应研究很少，但吴晓进无所畏惧，反而迎难而上，利用新反应的设计，合成了一系列具有潜在生理活性的有机小分子，为生物医药领域创新药物的研发提供了更好的物质基础和便捷有效的合成手段。
例如，在惰性烯烃和惰性烷基卤代烃之间的双碳化反应研究中，他成功实现了低活性偶联反应零的突破，合成了一系列具有季碳中心的稠杂环化合物，为新药研发提供了新的反应设计思路和物质基础；在反迈克尔加成选择性的还原Heck反应研究中，他成功扭转了加成反应的选择性，首次成功实现了共轭烯烃的反迈克尔还原Heck反应，合成了一系列结构新颖的α-芳基、烯基化加成产物，为α-芳基化反应提供了一个更为高效、简洁的合成策略，这为医药工业和新药研发带来了广阔的前景。
具体研究成果展现在吴晓进在南京工业大学先进化学制造研究院的个人网站上。药物研发过程千曲百折，但吴晓进努力运用自己所学，为药物研发作贡献。
▲吴晓进课题组
技术融合产业落地，将论文写在祖国大地上
吴晓进是个与时俱进的人。
在做了3年方法学研究后，他认为，除了基础研究，还应该响应国家号召，将论文写在祖国大地上。他说：“如果我们一直做基础研究，可能相对来说有一点脱离现实，但如果以市场导向为需求，可能这些研究更有价值一点。”
于是他一方面做基础研究，一方面聚焦产业化转化，真正把理论和实践相结合。
对于产业转化方向，吴晓进有自己的想法。他说：“从医药制造产业链来看，上游是医药中间体，中游是原料药，下游为药物制剂，我们开发的方法学不一定能合成最终的原料药，但是能合成一些关键的中间体，所以，目前我们主要在医药中间体上做研究。”
医药中间体，是医药化工原料成为原料药或药品这一生产过程中的一种精细化工产品，对于药物的合成至关重要。在它的加工生产中，吴晓进希望从方法学角度出发，形成一个新的合成工艺，最终对医药中间体进行合成工艺的改进，实现原料药生产的工艺优化。
医药中间体产业化的落地，将对仿制药至关重要。在制药领域，我国是全球最大的原料药生产国和出口国，同时也是全球最大的制剂生产国，产品的97%为仿制药。仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的替代药品，能降低医疗支出，提高药品可及性，切实解决无药可医和无钱买药的状况。因此吴晓进课题组本着对医药中间体的研究，切实推进医药中间体合成的发展。
相对于仿制药，创新药强调新颖的化学结构或新的治疗用途，并且能够打破原研药的专利壁垒，使药物的生物利用率更高。从健康结果看，创新药行业助力人均预期寿命大幅提升，而新的靶向药物及免疫药物不断出现，也有效提高了癌症患者的生存质量，因此，除了运用方法学进行工艺优化，吴晓进还运用技术研究，积极建立分子结构数据库，为创新药的合成提供充足的原料，使其具备产业化的前景。
“药物研发生产周期长，涉及工艺多，所以，我希望最终能形成高校和公司的连接，使高校的方法研究和公司的技术工艺相结合，共同形成创新平台，为我国药物发展作贡献。”
新药研发势在必行，为此，吴晓进一方面积极促进校企合作，另一方面抓紧时间建设团队。目前，他的团队已经有1名博士后、1名博士、10名研究生和2名做产业转化的科研助理。未来，他还将继续招兵买马，扩大研究团体，实现技术落地。目前，吴晓进在医药中间体的研发成果已经在成熟的研发中心——恒升德康（南京）医药科技有限公司得到转化应用。
中国科学院上海有机化学研究所（简称“上海有机所”）是吴晓进心中理想的研究机构，他希望自己组建的团队最终也能形成集基础研究、应用研究和高技术创新研究为一体的一个综合性化学研究机构，发挥有机合成化学的创造性，实现在有机化学基础研究、新医药农药和高性能有机材料创制方面的突破。
“未来三到五年，我希望一方面继续做基础研究，研发新方法，另一方面希望将我的基础研究进行技术落地，我觉得这是最重要的。当然，随着各种新技术如雨后春笋般出现，我还希望能将自己的技术和其他技术方法相融合，从理解反应机理的研究入手，利用新技术指导新型化学反应的设计、发现和发展，最终让融合技术为人类造福。”
人类对抗疾病总的来说分两大步，即理清发病原因和找到对应药物。虽说原理简单，但每一步都充满艰辛。在解药研发过程中，任何一步的卡壳，都需要有人为此付出不小的代价，但每一步的突破，也都会为病患人群带来一次生的希望。
吴晓进深知，世界上还有很多疾病没有有效药，所以虽然药物合成方法研究道路注定难行，但他也相信，一年有四季，挺过冬季，春季就不会远。