发现未满足的需求：IgAN领域众多新药亮相ERA
IgAN临床进展缓慢，若不及时干预可导致肾功能丧失，患者预后极差。据统计，约30%~40%的IgAN患者在10-25年内会进展为ESRD，使IgAN成为导致ESRD的常见原因之一1。然而，就是这样一种严重危害患者生存质量的疾病，在全球范围内却缺少获批适应症治疗药物，缺乏特异性治疗手段，临床仍以降压及支持性治疗为主，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RASi)、激素/免疫抑制剂等，但这些药物治疗IgAN的远期获益仍需进一步研究加以验证。因此，IgAN领域亟待新药破局。
近年来，随着IgAN机制等基础研究的逐渐深入，特异性针对IgAN发病机制的靶向治疗药物逐渐成为研发热点，并取得诸多进展。
本届ERA大会中，以Atrasentan为代表的内皮素受体拮抗剂2,3，以NEFECON为代表的激素/免疫抑制剂，以及以Iptacopan、Avacopan为代表的补体抑制剂等新型治疗药物，均有不同阶段研究成果公布4-6。
越来越多的研究发现，内皮素系统异常激活在IgAN进展中发挥重要作用7-10。内皮素尤其是内皮素-1(ET-1)是心血管及肾脏系统中最重要且功能最强大的内源性缩血管物质，可加速肾脏纤维化。IgAN患者体内ET-1过度表达，与内皮素受体结合，导致内皮素系统异常激活，从而引发一系列病理生理反应，如系膜细胞激活、蛋白尿、肾脏炎症和纤维化等，这些病理特征是导致IgAN进展的关键因素。
因此，从作用机制角度，以内皮素系统为靶点研发药物，有望为IgAN患者带来治疗获益。
内皮素拮抗剂Atrasentan：最新II期临床研究结果喜人
Atrasentan是一种选择性内皮素A(ETA)受体拮抗剂，可强效选择性阻断ETA受体，作用于IgAN发病四重打击假说中的第4重打击。目前，Atrasentan在IgAN领域正处于全球III期临床试验中。此次大会上，澳大利亚学者Muh Wong教授详细介绍了Atrasentan治疗IgAN的II期临床试验——AFFINITY研究的中期结果2。
AFFINITY研究是一项全球、开放标签篮子设计的II期临床试验，旨在评估Atrasentan治疗有进行性肾功能丧失风险的肾小球疾病患者的疗效及安全性，包含lgAN、Alport综合征、局灶节段性肾小球硬化和糖尿病肾病等4个患者队列，此次大会披露的是AFFINITY研究中IgAN患者队列(N=20)的中期数据。研究IgAN队列关键纳入标准包括：1)经肾活检确诊为IgAN；2)筛选前至少接受12周的稳定最大耐受剂量RASi治疗；3)首次晨尿尿蛋白肌酐比(UPCR)≥0.5且＜1.0 g/g；4)eGFR≥30ml/min/1.73m2。所有患者接受Atrasentan 0.75mg/d治疗52周，并随防至56周。研究主要终点为第12周时患者24hUPCR自基线变化2,3。
人口统计学及基线特征显示，患者中位年龄45岁，即使接受了最大耐受剂量的RASi治疗，仍有70%的患者基线24小时蛋白尿超过1g/d，代表高进展风险的IgAN患者人群。
研究结果显示，在最大耐受剂量的RASi基础上，Atrasentan 0.75mg/d治疗6周，即可降低患者UPCR 38.0%(几何平均值)，12周时UPCR降低49.9%，24周时UPCR降低58.5%。24周时，有91%的患者蛋白尿水平降低>40%。证实Atrasentan治疗IgAN，具有良好的降低蛋白尿疗效2。
安全性方面，截至2022年4月22日数据，Atrasentan在IgAN患者中的整体安全性及耐受性良好，无严重不良事件发生。患者体重、血压未显著增加，证实无治疗相关的液体潴留出现，且治疗期间患者急性估算肾小球滤过率(eGFR)未出现有临床意义的变化。
Muh Wong教授欣喜地表示，AFFINITY研究证实，在最优化标准治疗基础上，对于高进展风险及持续蛋白尿的IgAN患者，Atrasentan可显著降低蛋白尿，结果具有临床意义。AFFINITY研究的积极结果超出预期，将为后续开展Atrasentan在IgAN领域的III期临床试验增添不小的信心2,3。
步履不停：新药层出不穷，有望改变IgAN治疗格局
除了AFFINITY研究外，本次大会上，Atrasentan治疗IgAN的III期临床试验进展，同样备受瞩目。
ALIGN研究是一项全球、多中心的III期临床研究，评估Atrasentan对高进展风险IgAN患者的疗效及安全性。研究计划纳入约320例经肾活检确诊的IgAN患者，所有入组患者均需接受最大耐受剂量的RASi治疗，蛋白尿>1g/d且eGFR>30ml/min，患者按1:1比例随机接受Atrasentan 0.75mg/d或安慰剂治疗132周，并随防至136周。主要研究终点为24周时患者UPCR自基线变化，次要研究终点为136周时eGFR自基线变化。
目前该研究正在进行中，预计于2023年公布数据。基于AFFINITY研究中期的积极结果，ALIGN研究结果同样令人期待。
此前，Chinook Therapeutics将Atrasentan以及BION1301(另一候选药物)在大中华区及新加坡地区的所有权益及未来管线的优先谈判权授予信瑞诺医药公司(SanReno Therapeutics)。BION-1301是一种可阻断增殖诱导配体(APRIL)的首创(first-in-class)人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体，目前正在全球范围内开展用于治疗IgAN的I/II期临床试验。
临床前研究表明，BION-1301与APRIL上特异性定义的表位结合，可完全阻断APRIL诱导的受体活化。在健康志愿者中进行的I期试验证实了BION-1301具有良好的安全性和耐受性。目前在健康志愿者和IgAN患者中开展的I/II期临床试验——ADU-CL-19研究正在进行中，研究共分为3个部分，第1部分和第2部分现已完成，第3部分是在30例成人IgAN患者中进行的多中心、多队列、开放标签研究。
本届ERA大会上，有学者口头报告了该研究part3中期结果。结果表明，BION-1301可持久降低所有患者的血清IgA和IgM水平，并在较小程度上降低IgG水平。
疗效数据显示，BION-1301治疗6个月时，所有8例患者的24小时UPCR的几何平均值降低48.8%，6例患者在治疗1年时24小时UPCR几何平均值减少70.9%，2例患者在治疗1.5年时24小时UPCR几何平均值减少69.1%。值得注意的是，BION-1301由静脉输注(IV)给药转换成皮下注射(SC)给药后，患者UPCR持续下降，降幅接近70%。
此次ADU-CL-19研究中期结果的披露，十分振奋人心，该研究为BION-1301治疗IgAN提供了初步的概念验证。不久的将来，BION-1301将通过III期研究探索SC给药治疗IgAN的疗效及安全性，最终结果同样值得期待11。
未来，信瑞诺将加快Atrasentan与BION-1301的临床开发进程，促进两种候选药物的快速审批，并进一步在全球范围内丰富肾病领域的产品管线，致力于为临床医生及肾病患者带来更多突破性的创新药物及治疗方案。
总结及展望 本届ERA大会上，IgAN领域多种新型治疗药物研发进展纷纷亮相，IgAN治疗有望迎来黄金时代。毋庸置疑，一旦Atrasentan获批，将成为多年来IgAN领域的首款非免疫抑制治疗新药，可填补目前IgAN领域空白，为满足当前IgAN患者诸多未被满足的治疗需求带来了希望。期待以Atrasentan为代表的更多新药早日在中国获批，惠及更多患者。
参考文献：
1.Le W, et al. Nephrol Dial Transplant. 2012 Apr;27(4):1479-1485.
2. ERA Congress2022.Atrasentan for theTreatment of IgA Nephropathy: Interim Results from the AFFINITY Study. PresentedMay 20, 2022.
3. ERA Congress2022. Abstract FC 052.
4. ERA Congress2022. Complement inhibition in IgA nephropathy. Presented May 20,2022.
5. ERA Congress2022. Abstract FC 50.
6. ERA Congress2022. Abstract FC 048.
7. Tycová I, et al.Physiol Res. 2018;67(1):93-105.
8. Lehrke I, et al.J Am Soc Nephrol. 2001;12(11):2321-2329.
9. Zanatta CM, etal. Ren Fail. 2012;34(3):308-315.
10. Kohan DE , etal. Kidney Int. 2014;85(4):962-971.
11. ERA Congress2022. Abstract MO212