新辅助治疗后，恩美曲妥珠单抗将残存病灶（non-pCR）患者3年iDFS率提升了50%。

1月21日，罗氏宣布旗下恩美曲妥珠单抗（T-DM1，商品名：赫赛莱）在中国市场获批，单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。距离其在美国（2019年5月）获批相差不足9个月，几乎与全球同步。

作为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物（ADC，Antibody-Drug Conjugates），同时也是中国第一个HER2靶向ADC产品，它的获批，将填补我国HER2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗后残存病灶（non-pCR，非病理学完全缓解）的治疗空白，为早期乳腺癌治疗带来新的决策点。

《医学界》有幸邀请到中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心主任刘强教授解读HER2阳性早期乳腺癌治疗现状和恩美曲妥珠单抗的最新临床数据。

创新机制：精准打击癌细胞

“既往的化疗相当于普通的炮弹，一排一排的打过去，无差别的杀伤肿瘤细胞和正常细胞。恩美曲妥珠单抗作为ADC药物，相当于把炸药装载一个装有GPS的弹头上，精准定点攻击存在HER2阳性的癌细胞。”刘强教授生动地作了个比喻。

据了解，恩美曲妥珠单抗是将经典的抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接成的稳定的抗体偶联药物，具有“生物导弹”靶向肿瘤细胞的杀伤特点。其可向HER2阳性癌细胞直接递送强效化疗药物，充分发挥靶向药物的作用，又能进行化疗杀伤作用，并可同时使健康组织免受其害。

刘强教授指出，虽然恩美曲妥珠单抗在国内是刚获批，但其实在国外已经上市很久了，尤其是在HER2阳性乳腺癌的二线治疗选择上占有主导地位。比如在欧盟，“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌的一线治疗，而恩美曲妥珠单抗作为标准的二线治疗。”

刘强教授也见过一些专程去国外用恩美曲妥珠单抗做晚期治疗的患者，相较于普通化疗患者产生的恶心呕吐、毛发脱落等一系列副作用，他们的感受要好很多。事实上，很多晚期患者抗拒化疗，是因为经过反复化疗之后身体状况、生活质量普遍下降。他表示，精准杀伤的ADC药物能大幅度降低副作用，大幅度提高患者依从性，疗效相当不错。

恩美曲妥珠单抗：iDFS率提升50%

此次，恩美曲妥珠单抗的获批是基于KATHERINE研究。这是第一个针对新辅助治疗后仍有残存病灶（non-pCR）的HER2阳性乳腺癌进行优化治疗的研究。

该研究纳入了1486名之前使用过曲妥珠单抗和紫杉烷类化疗的新辅助疗法，却仍然残留病灶（non-pCR）的HER2阳性早期乳腺癌患者。随机分组后，分别使用恩美曲妥珠单抗3.6mg/kg和曲妥珠单抗6mg/kg，每3周服用一次，总共完成14个周期。

无浸润性疾病生存期 来源：DOI:10.1056/NEJMoa1814017

KATHERINE研究中位随访41个月的数据显示：

• 恩美曲妥珠单抗组患者辅助治疗后3年内，无浸润性疾病生存（iDFS）率达到88.3%；

• 曲妥珠单抗单药组为77%。

两组绝对差异11.3%。这意味着对于新辅助治疗后仍有残存病灶（non-pCR）的HER2阳性乳腺癌患者，采用恩美曲妥珠单抗治疗能够进一步降低50%的复发及死亡风险[1]。

打破新辅助治疗的“75%瓶颈”

既往认为，HER2阳性乳腺癌的治疗已进入瓶颈。因为经典研究显示，近75%的HER2阳性早期乳腺癌已经走向治愈，所以在此基础上应该如何进一步优化治疗呢？

刘强教授表示，KATHERINE研究提供了一个很好的思路。

KATHERINE研究通过新辅助治疗筛选出高危的HER2阳性患者——没有在新辅助治疗过程中取得病理学完全缓解（pCR），仍残存病灶（non-pCR）——这部分患者的复发风险很高。

“研究发现，恩美曲妥珠单抗把病人短期的复发风险从23%降到11.3%，这是非常大幅度的降低，甚至直接推动了美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的更新，将其作为HER2阳性乳腺癌没有取得新辅助pCR的标准治疗。”

刘强教授强调，由于这部分仍残存病灶（non-pCR）的患者复发风险很高，一旦出现复发转移，对于个人、家人都是毁灭性的打击。而恩美曲妥珠单抗能显著降低复发几率，给患者带来了非常大的经济价值。

KATHERINE研究为HER2阳性乳腺癌患者的优化治疗添加了新的里程碑式证据，更为在接受新辅助抗HER2靶向治疗后疗效欠佳患者的临床选择开辟了新的道路。“对全世界患者都是一个福音。”刘强教授说。

为早期乳腺癌患者带来治疗新决策点

恩美曲妥珠单抗的获批，能为目前HER2阳性早期乳腺癌患者带来哪些临床治疗具体变化呢？

刘强教授认为主要有2点：

▍第一、减少手术创伤，大幅提高保乳几率

KATHERINE研究是基于HER2阳性乳腺癌早期新辅助治疗之后，根据患者是否达到pCR来判断他的复发风险。而HER2阳性乳腺癌本身就是新辅助治疗优选的亚型，为什么呢？

因为HER2阳性乳腺癌不管激素受体阴性还是激素受体阳性，它通过新辅助治疗能达到50%-70%的pCR率。其中，有高达一半以上的患者可以取得肿瘤完全消失的结果。也正因此，一旦真的达到pCR，患者手术的创伤要减少很多，保乳的几率大幅度增长。

▍第二、针对残存病灶（non-pCR）患者精准升级治疗

新辅助治疗能够帮助医生筛选出对既往标准辅助治疗不敏感的人群。在此之前，由于病人身上没有可见的病灶，辅助治疗只能根据既往临床研究经验总结，医生没有办法评估患者个体的反应如何。

而新辅助治疗能精准的告诉医生病人个体对治疗的反应。如果标准治疗反应好，达到pCR了，标准治疗就足够。如果对标准治疗反应不好，没有达到pCR，还有肿瘤的显著残留，标准治疗就不够了。针对这些高危的患者，我们需要去做升级版的治疗。

刘强教授说：“随着帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗的上市，中国的HER2阳性乳腺癌患者，终于能够跟欧美患者有了一样的药物选择。以前帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗这几个关键的药物在中国没有上市，我们治疗的选择捉襟见肘，靶向药物的选择是有限的。现在上市之后，我们终于可以跟国际上晚期一线的标准、二线的标准看齐了。”

专家简介

刘强教授

刘强，主任医师、研究员及博士生导师，中山大学孙逸仙纪念医院普外科主任、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任。新加坡国立大学医学院外科博士，哈佛大学Dana Farber癌症中心及Brigham and Women医院肿瘤科讲师，2011年以中山大学“百人计划”引进回国。现任中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员、中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员、中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组委员、中国普通外科杂志和中华乳腺病杂志编委等，目前主持多项国家重点研究计划，研究乳腺癌对内分泌治疗和化疗耐药的机制。

参考资料：

[1] von Minckwitz G, Huang C S, Mano M S, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 380(7): 617-628.